Nedsatt nyre- og leverfunksjon i legemiddelsikkerhet

Nedsatt nyre- og leverfunksjon i legemiddelsikkerhet adresserer hvordan redusert nyre- eller leverfunksjon endrer risikoprofilen til et legemiddel. Fordi nyrer og lever er kroppens viktigste veier for utskillelse og metabolisme av legemidler, kan nedsatt funksjon føre til at legemidler eller deres aktive metabolitter akkumuleres, noe som øker sjansen for doseavhengig toksisitet og gjør organfunksjon til en av de sentrale fysiologiske risikofaktorene i farmakovigilans.

Definition

Nedsatt nyre- og leverfunksjon i legemiddelsikkerhet refererer til økt risiko for legemiddelbivirkninger som oppstår når redusert nyre- eller leverfunksjon svekker utskillelsen eller metabolismen av et legemiddel eller dets aktive metabolitter, noe som fører til høyere eller mer langvarig eksponering enn tiltenkt.

Scope

Temaet dekker hvordan nyre- og leversykdom endrer legemiddelclearance og eksponering, tiltakene som brukes for å måle organfunksjon, slik som estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR), og den spesielle bekymringen knyttet til legemiddelindusert leverskade. Det er en referansebeskrivelse av hvorfor nedsatt organfunksjon modifiserer legemiddelrisiko; den gir ikke formler for dosejustering eller individuell forskrivningsveiledning.

Core questions

• Hvordan endrer redusert nyre- og leverfunksjon legemiddeleksponering og toksisitet?
• Hvordan kvantifiseres organfunksjon for å vurdere legemiddelmetaboliserende kapasitet?
• Hvorfor akkumuleres nyre-utskilte legemidler og deres aktive metabolitter ved nyresykdom?
• Hva er legemiddelindusert leverskade og hvorfor er det viktig i legemiddelsikkerhet?

Key concepts

• Renal clearance og glomerulær filtrasjonsrate
• Estimert GFR (eGFR) og kreatininclearance
• Hepatic metabolisme og first-pass effekt
• Akkumulering av aktive og toksiske metabolitter
• Proteinbinding og endret fri legemiddelfraksjon
• Legemiddelindusert leverskade (DILI)
• Child-Pugh-klassifisering av leverfunksjon
• Legemidler med smalt terapeutisk vindu

Mechanisms

Nedsatt utskillelse øker legemiddeleksponeringen via to hovedveier. Når nyrene svikter, utskilles legemidler og aktive metabolitter som er avhengige av renal utskillelse langsommere og akkumuleres; estimering av glomerulær filtrasjonsrate gir et kvantitativt mål på denne reduserte utskillelseskapasiteten (Levey et al., 2009). Når leveren er syk, kan redusert aktivitet av metabolske enzymer, endret blodgjennomstrømning i leveren og portosystemisk shuntting redusere first-pass-ekstraksjon og bremse biotransformasjon, noe som igjen øker eksponeringen; redusert syntese av bindingsproteiner og koagulasjonsfaktorer endrer videre fri legemiddelfraksjon og blødningsrisiko. Utover nedsatt clearance er leveren selv et mål for skade: legemiddelindusert leverskade er en stor sikkerhetsbekymring og en ledende årsak til at legemidler blir begrenset eller trukket tilbake (Navarro & Senior, 2006). Alder forverrer ofte disse effektene, siden organfunksjonen avtar med alderen (Mangoni & Jackson, 2003).

Clinical relevance

Organsvikt er en tilbakevendende bidragsyter til doseavhengige bivirkninger og til legemiddelrelaterte sykehusinnleggelser (Pirmohamed et al., 2004), og legemiddelindusert leverskade er blant de mest alvorlige legemiddelsikkerhetssignalene som påtreffes under utvikling og overvåking (Navarro & Senior, 2006). Denne oppføringen forklarer hvorfor redusert nyre- eller leverfunksjon øker risikoen og hvordan funksjonen vurderes; den er beskrivende og spesifiserer ikke dosejusteringer eller behandlinger for individuelle pasienter.

Epidemiology

Redusert organfunksjon er vanlig hos eldre og kronisk syke pasienter, de samme gruppene med høyest byrde av bivirkninger, og prospektive studier identifiserer nedsatt clearance blant bidragsyterne til legemiddelrelaterte innleggelser (Pirmohamed et al., 2004). Legemiddelindusert leverskade er individuelt uvanlig for de fleste legemidler, men samlet sett viktig på grunn av sin alvorlighetsgrad og sin fremtredende rolle som årsak til legemiddeltrekk (Navarro & Senior, 2006).

History

Erkjennelsen av at nyre- og leversykdom endrer legemiddelmetabolisme utviklet seg parallelt med klinisk farmakokinetikk, ettersom kvantitative mål på nyrefunksjon (kreatininbaserte estimater av glomerulær filtrasjon) og leverreserve (Child-Pugh-klassifiseringen) ble adoptert for å vurdere utskillelseskapasitet. Ligninger som CKD-EPI-estimatet raffinerte vurderingen av nyrefunksjon brukt i denne sammenhengen (Levey et al., 2009), mens systematisk studie av legemiddelindusert leverskade etablerte hepatotoksisitet som et definerende legemiddelsikkerhetsproblem (Navarro & Senior, 2006).

Debates

Hvor godt fanger estimeringsligninger den sanne legemiddelmetaboliserende kapasiteten?

Estimert GFR og Child-Pugh-score er praktiske surrogater for utskillelseskapasitet, men de ble ikke primært designet for legemiddeldosering og kan ufullstendig reflektere en individuelt sann clearance, noe som er en pågående metodisk diskusjon.

Seminal works

• levey-2009
• navarro-2006

Frequently asked questions

Hvorfor gjør nyre- eller leversykdom legemidler risikofylte?

Nyrer og lever er hovedorganene som fjerner legemidler fra kroppen; når de fungerer dårlig, kan legemidler og deres aktive nedbrytningsprodukter bygge seg opp til høyere nivåer, noe som øker sjansen for doseavhengige bivirkninger.

Hva er legemiddelindusert leverskade?

Det er leverskade forårsaket av et legemiddel eller dets metabolitter. Det er en viktig legemiddelsikkerhetsbekymring fordi den kan være alvorlig og er en hyppig årsak til at legemidler blir begrenset eller trukket tilbake.