Endret farmakokinetikk ved sykdom (nyre-/leversvikt)

Nyre- og leversvikt er de to organsviktene som oftest og mest forutsigbart endrer legemiddelfarmakokinetikk. Ettersom nyrene og leveren er kroppens viktigste elimineringsveier for legemidler og deres metabolitter, reduserer nedsatt nyre- eller leverfunksjon clearance, forlenger halveringstiden og kan øke legemiddeleksponering – og svikt endrer dessuten legemiddelfordeling og metabolisme gjennom sekundære effekter på proteinbinding, væskebalanse og blodgjennomstrømning.

Definition

Endret farmakokinetikk ved sykdom refererer til de systematiske endringene i legemiddelabsorpsjon, -fordeling, -metabolisme og -eliminering som produseres av organdysfunksjon – primært nyre- og leversvikt – som reduserer clearance og endrer legemiddeleksponering sammenlignet med personer med normal organfunksjon.

Scope

Dette emnet omhandler hvordan nedsatt nyre- og leverfunksjon endrer absorpsjon, fordeling, metabolisme og eliminering av legemidler: redusert renal clearance av legemidler og aktive metabolitter; redusert hepatisk metabolisme og endret første-passasje-ekstraksjon; og de indirekte effektene av organsvikt på plasmaproteinbinding, fordelingsvolum og uttrykk av transportører og enzymer. Det er et mekanistisk referanseemne og gir ingen doseringsregler.

Core questions

• Hvordan endrer nedsatt nyrefunksjon clearance av renalt eliminerte legemidler og metabolitter?
• Hvordan endrer hepatisk svikt legemiddelmetabolisme og første-passasje-ekstraksjon?
• Hvordan endrer organsvikt proteinbinding og fordelingsvolum?
• Hvorfor er effekten av svikt større for noen legemidler enn for andre?

Key concepts

• Renal clearance og glomerulær filtrasjon
• Hepatisk clearance og ekstraksjonssbrøk
• Første-passasje-metabolisme
• Opphopiing av aktive og toksiske metabolitter
• Endringer i plasmaproteinbinding
• Endringer i fordelingsvolum
• Forlengelse av halveringstid

Mechanisms

Nyrene eliminerer mange legemidler og vannløselige metabolitter via glomerulær filtrasjon og tubulær transport, slik at redusert glomerulær filtrasjonshastighet senker renal clearance og kan tillate aktive eller toksiske metabolitter å hope seg opp (Hartmann et al., 2010). Leveren eliminerer legemidler ved metabolisme og gallesekresjon; hepatisk svikt reduserer kapasiteten til metaboliserende enzymer og endrer, ved å senke portalblodgjennomstrømning og forstyrre sinusoidal arkitektur, første-passasje-ekstraksjonen slik at oral biotilgjengelighet av høyekstraksjonslegemidler kan øke (Verbeeck, 2008). Begge sykdommene endrer dessuten plasmaproteinkonsentrasjoner og binding, forskyver væskebalanse og fordelingsvolum, og kan modulere uttrykket av metaboliserende enzymer og transportører, slik at eksponeringendringer gjenspeiler en kombinasjon av redusert clearance og endret fordeling (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

Nyre- og leversvikt er blant de hyppigste årsakene til at legemiddeleksponering avviker fra typisk voksne, noe som gjør dem sentrale for evidensvurdering og for regulatoriske krav om organsviktstudier. Dette oppslaget forklarer disposisjonsendringene for referanse og undervisning; det beskriver mekanismer og er ikke grunnlag for dosering eller individuelle behandlingsbeslutninger.

Evidence & guidelines

Forståelsen her hviler på klinisk-farmakologiske gjennomganger av legemiddeldisposisjon ved organsvikt. Regulatoriske myndigheter krever og gir veiledning for dedikerte farmakokinetiske studier ved nyre- og leversvikt under legemiddelutvikling, som karakteriserer hvordan svikt forskyver eksponering for et gitt legemiddel.

History

Fra 1970-tallet og fremover etablerte klinisk farmakologi at organsvikt systematisk endrer legemiddelhåndtering, der hepatisk første-passasje-metabolisme ved leversykdom og renal eliminering ved nyresvikt ble dokumentert som de ledende mekanismene. Dette arbeidet underligger det moderne kravet om at legemidler karakteriseres ved nyre- og leversvikt.

Key figures

• Roger K. Verbeeck
• Frieder Keller
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• verbeeck-2008
• hartmann-2010
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Hvorfor øker nyre- eller leversvikt legemiddeleksponering?

Disse organene er de viktigste veiene for eliminering av legemidler; når funksjonen svikter, faller clearance og halveringstiden forlenges, slik at en gitt dose gir høyere og mer langvarige legemiddelkonsentrasjoner.

Påvirker svikt ethvert legemiddel likt?

Nei. Effekten er størst for legemidler som i stor grad er avhengige av det sviktende organet for eliminering, og mindre for legemidler som primært elimineres av det andre organet eller via veier sykdommen ikke påvirker.