Presisjonsdosering og terapeutisk legemiddelmonitorering
Presisjonsdosering og terapeutisk legemiddelmonitorering (TDM) er de delene av klinisk farmakologi som forsøker å matche riktig mengde av et legemiddel til riktig pasient. De kombinerer målte legemiddelkonsentrasjoner, farmakokinetiske og farmakodynamiske modeller, og i økende grad pasientens genotype, for å bevege seg forbi faste doser som passer alle, mot eksponering som er skreddersydd for individet.
Definition
Presisjonsdosering er bruken av pasientspesifikk informasjon, inkludert målte legemiddelkonsentrasjoner og genetiske eller fysiologiske kovariater, sammen med farmakokinetiske og farmakodynamiske modeller, for å velge eller justere et legemiddelregime slik at eksponeringen faller innenfor et ønsket terapeutisk område; terapeutisk legemiddelmonitorering er måling av legemiddelkonsentrasjoner i kroppsvæsker for å styre denne justeringen.
Scope
Dette området orienterer leseren til de konseptuelle byggesteinene for individualisert dosering: hvordan genotype oversettes til en predikert legemiddelmetaboliserende eller -transporterende fenotype, hvordan dosjusteringsregler og algoritmer konstrueres, hvordan populasjonsfarmakokinetiske og -farmakodynamiske modeller beskriver variasjon, hvordan genotyping kombineres med målte konsentrasjoner i TDM, og hvordan Bayesianske metoder forutsier et individs eksponering. Det rammer disse inn som metoder innen farmakogenomikk og klinisk farmakologi, ikke som legemiddelsspesifikke doseringsinstruksjoner.
Sub-topics
Core questions
- Hvordan kan en pasients genotype konverteres til en predikert metaboliserende eller transporterende fenotype?
- Hvilken informasjon (konsentrasjoner, kovariater, genotype) forbedrer prediksjonen av et individs legemiddeleksposering mest?
- Hvordan bygges populasjonsmodeller slik at de fanger opp og forklarer variasjon mellom pasienter?
- Når endrer tillegg av genotyping til konsentrasjonsbasert monitorering den predikerte eksponeringen?
- Hvordan kan forhåndskunnskap om populasjonen og en pasients egne målinger kombineres for å forutsi fremtidig eksponering?
Key concepts
- Terapeutisk område og måleksposering
- Farmakokinetikk og farmakodynamikk
- Predikert metaboliserende fenotype
- Kovariater av legemiddeleksposering
- Populasjonsvariasjon
- Bayesiansk individualisering
- Genotype-styrt dosering
Key theories
- Populasjonsfarmakokinetisk-farmakodynamisk modellering
- Et rammeverk der faste (typiske) effekter, kovariatrelasjoner og tilfeldig variasjon mellom og innenfor subjekter estimeres samtidig fra sparsomme data fra mange individer, noe som gir den statistiske ryggraden for individualisert dosering.
- Modellinformert individualisering av dosering
- Ideen om at en eksplisitt farmakokinetisk modell, kombinert med datamaskinestimering og en pasients egne data, kan tilpasse et doseringsregime til individet i stedet for å stole på faste skjemaer.
Mechanisms
Individualisert dosering trekker på flere informasjonslag. Genotypdata mappes til en predikert fenotype (for eksempel den predikerte aktiviteten til et legemiddelmetaboliserende enzym), som kan endre forventet legemiddeleksposering. Populasjonsfarmakokinetiske-farmakodynamiske modeller, estimert fra data fra mange pasienter, beskriver hvordan typiske parametere og identifiserbare kovariater relaterer seg til eksponering og hvor mye uforklart variasjon som gjenstår. Når et legemiddels konsentrasjon kan måles, mater terapeutisk legemiddelmonitorering disse målingene tilbake i modellen. Bayesiansk prognostisering kombinerer deretter populasjonens forhåndskunnskap med individets målinger for å estimere personens parametere og projisere fremtidige konsentrasjoner, noe som tillater at regimet kan raffineres.
Clinical relevance
Presisjonsdosering og TDM er sentrale for hvordan variasjon i legemiddelrespons forstås og studeres innen helsefagene, spesielt for legemidler med et smalt terapeutisk område eller store forskjeller i håndtering mellom pasienter. Dette området beskriver metodene som eksponering karakteriseres og individualiseres med i forskning og praksis; det er referanse- og undervisningsmateriell og er ikke en kilde til legemiddelsspesifikke doseringsanbefalinger eller individuell behandlingsrådgivning.
Evidence & guidelines
Implementering av farmakogenomisk og modellinformert dosering støttes av konsortieinnsats som oversetter evidens til strukturert veiledning, inkludert Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium og Dutch Pharmacogenetics Working Group, hvis retningslinjeprogrammer beskriver hvordan genotypinformasjon kan følges opp. De statistiske og modelleringsmessige grunnlagene ble etablert tidligere gjennom populasjonsfarmakokinetisk-farmakodynamisk metodologi.
History
Feltet vokste ut av klinisk farmakokinetikk på 1970-tallet, da Sheiner og kolleger foreslo å bruke eksplisitte modeller og datamaskinestimering for å individualisere dosering, og modnet gjennom populasjonsfarmakokinetisk-farmakodynamiske metoder konsolidert tidlig på 1990-tallet. Fra 2000-tallet og utover la modningen av farmakogenomikk til genotype som en kovariat, og implementeringskonsortier begynte å publisere strukturert veiledning, noe som brakte genetikk inn i den etablerte praksisen med terapeutisk legemiddelmonitorering.
Key figures
- Lewis Sheiner
- Stuart Beal
- Mary Relling
- Teri Klein
- Jesse Swen
Related topics
Seminal works
- sheiner1972
- sheiner1992
- relling2011
Frequently asked questions
- Hvordan skiller presisjonsdosering seg fra terapeutisk legemiddelmonitorering?
- Terapeutisk legemiddelmonitorering er måling av legemiddelkonsentrasjoner for å informere doseringsbeslutninger, mens presisjonsdosering er det bredere målet om å skreddersy et regime til individet ved å bruke disse målingene sammen med modeller, kovariater og i økende grad genotype.
- Hvor passer genetikk inn i individualisert dosering?
- Genotype fungerer som en kovariat blant flere: den kan oversettes til en predikert legemiddelmetaboliserende fenotype som endrer forventet eksponering, som deretter kan kombineres med målte konsentrasjoner og populasjonsmodeller.