Terapeutisk legemiddelmonitorering og kliniske anvendelser

Terapeutisk legemiddelmonitorering (TDM) er den anvendte grenen av klinisk farmakokinetikk der målte legemidde konsentrasjoner brukes, sammen med farmakokinetisk resonnement, til å tolke og individualisere legemiddeleksponering. Den er mest nyttig for legemidler med en smal margin mellom effektive og toksiske konsentrasjoner, stor variasjon mellom pasienter, og en konsentrasjon som predikerer effekt bedre enn dosen.

Definition

Terapeutisk legemiddelmonitorering er måling av legemiddel- (eller metabolitt-) konsentrasjoner i biologiske væsker, tolket i lys av farmakokinetiske og farmakodynamiske sammenhenger, for å støtte individualisert dosejustering mot en definert måleksponering.

Scope

Dette området orienterer leseren om hvorfor og når legemidde konsentrasjoner måles og hvordan farmakokinetiske prinsipper forbinder en dose med en konsentrasjon og en konsentrasjon med en effekt. Det introduserer målkonsentrasjonsideen, kildene til variasjon som gjør en fast dose upålitelig, og logikken bak lastings- og vedlikeholdsdosering. Detaljert behandling av hver streng er delegert til underemner. Det er en oversikt over metoder, ikke veiledning for klinisk dosering.

Sub-topics

• Loading and Maintenance Dosing Strategies
• Sources of Pharmacokinetic Variability
• Therapeutic Windows and Target Concentrations

Core questions

• For hvilke legemidler gir måling av en konsentrasjon informasjon utover observasjon av dosen og den kliniske responsen?
• Hvordan kobler farmakokinetiske parametere (clearance, distribusjonsvolum, halveringstid) et doseringsregime til konsentrasjonene en pasient opplever?
• Hvilken målkonsentrasjon eller eksponeringsindeks predikerer best effekt og toksisitet for et gitt legemiddel?
• Hvordan bør prøvetidspunktet i forhold til dosen velges slik at en målt konsentrasjon er tolkbar?

Key concepts

• Målkonsentrasjon og terapeutisk område
• Clearance, distribusjonsvolum og halveringstid
• Likevekt og tid til likevekt
• Trough-, peak- og area-under-the-curve-prøvetaking
• Variabilitet mellom pasienter og innenfor pasienter
• Lasting versus vedlikeholdsdosering
• Kandidatlegemidler for TDM (smalt indeks, variabel kinetikk, konsentrasjon-effekt-kobling)

Key theories

Farmakokinetisk-farmakodynamisk (PK-PD) kobling

Effekt modelleres som en funksjon av konsentrasjon snarere enn dose, der farmakokinetikk beskriver hvordan kroppen produserer konsentrasjons-tidsprofilen og farmakodynamikk beskriver hvordan den profilen produserer effekt; denne koblingen er det konseptuelle grunnlaget for å bruke en målt konsentrasjon til å styre dosering.

Mechanisms

Et doseringsregime samhandler med en pasients clearance og distribusjonsvolum for å generere en konsentrasjons-tidsprofil; farmakodynamikk kartlegger deretter den profilen til effekt. Når variasjonen i disse parameterne er stor og konsentrasjonen predikerer effekt bedre enn dosen, bærer en målt konsentrasjon informasjon som regimet alene ikke gir. TDM lukker denne loopen: en prøve tatt til et definert tidspunkt sammenlignes med en måleksponering, og regimet revurderes for å flytte pasientens profil mot det målet. De samme farmakokinetiske sammenhengene forklarer hvorfor en lastingsdose fyller distribusjonsvolumet raskt mens vedlikeholdshastigheten må matche clearance for å opprettholde likevekt.

Clinical relevance

TDM underbygger rasjonell bruk av flere legemiddelklasser der fast dosering er upålitelig, og forståelse av det er en del av tolkningen av farmakologi og laboratoriedata i helsefagene. Denne oppføringen beskriver metodikken for hvordan eksponering individualiseres og bevisene for dens verdi; det er pedagogisk referansemateriale og ikke en kilde til doseringsanbefalinger for noen individuell pasient.

Evidence & guidelines

Systematisk vurdering har funnet at den kliniske og økonomiske verdien av TDM er godt støttet for noen legemidler og svakere for andre, så bruken er legemiddelsspesifikk snarere enn universell (Touw et al., 2005). Det grunnleggende PK-PD-rammeverket som rettferdiggjør konsentrasjonsstyrt dosering ble formulert av Holford og Sheiner (1981), og standardverk som Rowland og Tozer (2011) kodifiserer de underliggende farmakokinetiske konseptene.

History

Rutinemessig konsentrasjonsmåling ble mulig da immunanalyser og kromatografiske metoder spredte seg gjennom kliniske laboratorier på 1960- og 1970-tallet, samtidig med modningen av klinisk farmakokinetikk som fagfelt. Holford og Sheiners syntese fra 1981 av farmakokinetisk-farmakodynamisk modellering ga praksisen en kvantitativ begrunnelse, og påfølgende tiår har raffinert hvilke legemidler som drar nytte av det og hvilke eksponeringsindekser som skal målrettes.

Debates

Hvilke legemidler drar genuint nytte av rutinemessig monitorering?

Bevis for klinisk og kostnadsmessig nytte er sterkt for noen virkestoffer og begrenset for andre, så generell monitorering er ikke berettiget; valg av legemidler basert på smalt terapeutisk indeks, kinetisk variasjon og et klart konsentrasjon-effekt-forhold forblir et skjønn basert på bevis.

Key figures

• Lewis Sheiner
• Nicholas Holford
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer

Seminal works

• holford-sheiner-1981
• touw-2005
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Trenger hvert legemiddel terapeutisk legemiddelmonitorering?

Nei. Monitorering gir informasjon hovedsakelig for legemidler med et smalt terapeutisk vindu, stor uforutsigbar variasjon i håndtering, og en konsentrasjon som predikerer effekt bedre enn dosen; for de fleste legemidler er den kliniske responsen og dosen tilstrekkelige veiledninger.

Hva er forskjellen mellom TDM og farmakokinetikk generelt?

Farmakokinetikk er vitenskapen som beskriver hvordan kroppen håndterer legemidler; terapeutisk legemiddelmonitorering er dens anvendte bruk ved sengekanten, der målte konsentrasjoner tolkes gjennom farmakokinetiske prinsipper for å individualisere eksponering.