Ammoniakkmetabolisme og ureasyklusen

Ammoniakk er et nevrotoksisk biprodukt av aminosyre- og proteinkatabolisme som kroppen kontinuerlig må kvitte seg med. Leveren gjør dette primært gjennom ureasyklusen (ornitin- eller Krebs-Henseleit-syklusen), som omdanner ammoniakk til urea for renal utskillelse. Når hepatisk ureasyntese svikter eller omgås, akkumuleres ammoniakk i blodet og kan påvirke hjernen.

Definition

Ureasyklusen er den hepatiske metabolismebanen som omdanner ammoniakk, primært avledet fra aminosyrekatabolisme og tarmnitrogen, til urea for utskillelse, og tjener som kroppens viktigste vei for nitrogenutskillelse og ammoniakkdetoksifisering.

Scope

Oppslagsverket omhandler kildene til ammoniakk, trinnene og kompartmentaliseringen av ureasyklusen, glutaminsyntesenens komplementære rolle i ammoniakkhåndteringen, og konsekvensene av svekket ureagenese. Det er en referansefremstilling av fysiologien for nitrogenutskillelse; kliniske syndromer ved hyperammonemi behandles i oppslagsverket om hepatisk encefalopati.

Core questions

• Hvor kommer sirkulerende ammoniakk fra?
• Hva er trinnene i ureasyklusen og hvordan er den kompartmentalisert i hepatocytten?
• Hvordan bruker lever og muskel glutaminsyntese til å buffre ammoniakk?
• Hva skjer med ammoniakk når hepatisk ureasyntese er svekket eller omgått?

Key concepts

• Ammoniakk som nitrogenavfallsprodukt
• Ureasyklusen (ornitinsyklusen)
• Mitokondrielle og cytosoliske syklustrinn
• Karbamoylfosfatsyntase I
• Glutaminsyntese og ammoniakkbuffring
• Periportal versus perivenøs hepatocyttsone
• Portosystemisk shunting
• Hyperammonemi

Mechanisms

Ammoniakk oppstår fra deaminering av aminosyrer, fra glutaminnedbryting og fra tarmens bakterielle metabolisme av nitrogenrike substrater som absorberes i portalblod (Braissant et al., 2013; Rui, 2014). Periportale hepatocytter omdanner ammoniakk og bikarbonatavledet karbamoylfosfat til urea gjennom ureasyklusen, hvis første trinn foregår i mitokondriet og de resterende trinn i cytosolen, med regenerering av ornitin for hvert omløp (Krebs & Henseleit, 1932). Perivenøse hepatocytter utgjør en høyaffinitets reservemekanisme ved å inkorporere gjenværende ammoniakk i glutamin via glutaminsyntase, og skjelettmuskel tar også opp ammoniakk ved å danne glutamin. Når fungerende levermasse tapes eller portalblod omgår hepatocyttene gjennom portosystemiske shunter, unnslipper ammoniakk detoksifisering og stiger i den systemiske sirkulasjonen, der den kan krysse over i hjernen og forstyrre astrocytt- og nevronfunksjon.

Clinical relevance

Integriteten til hepatisk ureagenese er grunnlaget for kroppens evne til å holde blodammoniakk lavt; dens svikt knytter leversykdom og visse arvelige enzymdefekter til forhøyet ammoniakk og dens nevrologiske virkninger. Dette oppslagsverket forklarer fysiologien som forbinder nitrogenmetabolisme med klinisk hyperammonemi og er ikke et grunnlag for diagnostisering eller behandling av enkeltindivider.

Evidence & guidelines

Biokjemien ved ammoniakkhåndtering og nevrotoksisiteten er gjennomgått av Braissant og medarbeidere (2013), og ureasyklusens plass i levermetabolismen er beskrevet i standard fysiologiske oversiktsartikler (Rui, 2014). Syklusen ble selv først beskrevet av Krebs og Henseleit (1932).

History

Hans Krebs og Kurt Henseleit beskrev ornitinsyklusen for ureadannelse i 1932, en av de første metabolske syklusene som ble klarlagt og et milepæl i biokjemien. Senere arbeid kartla enzymene, deres kompartmentalisering innen hepatocytten og de arvelige ureasyklusforstyrrelsene som oppstår når individuelle trinn svikter.

Seminal works

• krebs-henseleit-1932
• braissant-2012

Frequently asked questions

Hvorfor er ammoniakk farlig?

Ammoniakk er nevrotoksisk; når blodnivåene stiger kan den krysse over i hjernen og forstyrre astrocyttfunksjon, og det er derfor kroppen kontinuerlig omdanner den til det ufarlige og utskillbare molekylet urea.

Hvordan kan ammoniakk stige selv når ureasyklusets enzymer er intakte?

Ved fremskreden leversykdom kan portalblod som inneholder tarmavledet ammoniakk omgå fungerende hepatocytter gjennom portosystemiske shunter, slik at ammoniakken aldri presenteres for ureasyklusen til detoksifisering.