Receptor-tyrosinekinasesignalering

Receptor-tyrosinekinasen transduceren signalen van groeifactoren en andere liganden door te dimeriseren en zichzelf te fosforyleren, waardoor aanhechtingsplaatsen ontstaan voor intracellulaire signaaleiwitten.

Definition

Receptor-tyrosinekinasesignalering is het proces waarbij een ligand-geactiveerde receptor dimereert en tyrosineresiduen fosforyleert, waardoor bindingsplaatsen ontstaan die intracellulaire signaalcomplexen nucleëren.

Scope

Dit onderwerp behandelt de structuur en activering van receptor-tyrosinekinasen door ligand-geïnduceerde dimerisatie en trans-autofosforylering, de rekrutering van adaptor- en effectoreiwitten via fosfotyrosine-bindende domeinen, en stroomafwaartse routes zoals de Ras–MAP-kinasecascade.

Core questions

• Hoe activeert ligandbinding een receptor-tyrosinekinase?
• Waarom is autofosforylering essentieel voor het creëren van stroomafwaartse signalen?
• Hoe verbinden adaptoreiwitten de receptor met de Ras–MAP-kinaseroute?
• Hoe wordt deze signalering versterkt en beëindigd?

Key theories

Dimerisatie en autofosforyleringsactivering

Ligandbinding brengt twee receptormoleculen samen, zodat hun kinasedomeinen elkaar fosforyleren op tyrosines, waardoor fosfotyrosine-aanhechtingsplaatsen ontstaan die stroomafwaartse signaaleiwitten rekruteren en activeren.

Mechanisms

Een ligand, zoals een groeifactor, bindt aan het extracellulaire domein en bevordert receptordimerisatie, waardoor de cytoplasmatische kinasedomeinen naast elkaar komen te liggen zodat ze trans-autofosforyleren. De resulterende fosfotyrosines worden herkend door SH2- en PTB-domeinen van adaptoren en enzymen; adaptoren zoals Grb2 rekruteren guanine-nucleotide-uitwisselingsfactoren die het kleine GTPase Ras activeren, wat de MAP-kinasecascade en andere takken initieert. Fosfatasen, GTP-hydrolyse en receptorinternalisatie beëindigen het signaal.

Clinical relevance

Deze receptoren reguleren celgroei, -differentiatie en -overleving en illustreren hoe omkeerbare fosforylering signaalcomplexen opbouwt, waardoor ze een fundamenteel model zijn in de celbiologie. De behandeling hier is beschrijvend en niet-prescriptief.

History

De ontdekking van tyrosinefosforylering door Hunter en de identificatie van modulaire interactiedomeinen door Pawson, samen met het werk van Schlessinger over receptordimerisatie, hebben vastgesteld hoe receptor-tyrosinekinasen signalen assembleren en propageren.

Key figures

• Joseph Schlessinger
• Tony Hunter
• Tony Pawson

Seminal works

• schlessinger2000
• alberts2014

Frequently asked questions

Waarom moeten receptor-tyrosinekinasen dimeriseren?

Het koppelen van twee receptoren zorgt ervoor dat hun kinasedomeinen elkaar kunnen fosforyleren, wat de stap is die de receptor activeert en de aanhechtingsplaatsen creëert voor stroomafwaartse signaaleiwitten.

Wat is de Ras–MAP-kinaseroute?

Het is een stroomafwaartse cascade waarin de geactiveerde receptor leidt tot activering van het kleine GTPase Ras, wat een keten van proteïnekinasen triggert die uiteindelijk genexpressie en celgedrag verandert.