Therapeutische Index en Veiligheidsmarge

De therapeutische index is een kwantitatieve uitdrukking van de veiligheid van een geneesmiddel: de verhouding tussen de blootstelling die toxiciteit veroorzaakt en de blootstelling die het gewenste effect teweegbrengt. Een grote index betekent een brede scheiding tussen nuttige en schadelijke doses; een nauwe index betekent dat de twee dicht bij elkaar liggen. De nauw verwante veiligheidsmarge verscherpt de vergelijking door een dosis die nauwelijks toxisch is te contrasteren met een dosis die bijna maximaal effectief is.

Definition

De therapeutische index is de verhouding van de dosis (of blootstelling) die toxiciteit veroorzaakt bij een gedefinieerd deel van een populatie tot de dosis die het therapeutische effect veroorzaakt bij hetzelfde deel — klassiek TD50/ED50 (of, in preklinisch werk, LD50/ED50). De veiligheidsmarge is een gerelateerde verhouding die een minimaal toxische dosis vergelijkt met een bijna maximaal effectieve dosis.

Scope

Dit onderwerp definieert de therapeutische index en de veiligheidsmarge, legt uit hoe ze worden afgeleid van dosis-respons- en kwantale dosis-responsgegevens (ED50, TD50, LD50), en bespreekt wat het betekent voor een geneesmiddel om geclassificeerd te worden als 'nauwe therapeutische index'. Het is een naslagwerk en educatieve invoer; het geeft geen doseringen, monitoring schema's of geïndividualiseerd behandeladvies.

Core questions

• Hoe wordt de therapeutische index berekend uit kwantale dosis-respons curves?
• Wat is het verschil tussen de therapeutische index en de veiligheidsmarge?
• Waarom garandeert een populatieniveau ratio de veiligheid bij geen enkel individu?
• Wat maakt een geneesmiddel 'nauwe therapeutische index', en waarom is die classificatie van belang voor hoe het wordt bestudeerd?

Key concepts

• Kwantale dosis-respons curve
• Mediaan effectieve dosis (ED50)
• Mediaan toxische dosis (TD50)
• Mediaan letale dosis (LD50)
• Therapeutische index (TD50/ED50)
• Veiligheidsmarge
• Therapeutisch venster
• Geneesmiddel met nauwe therapeutische index

Mechanisms

De therapeutische index is opgebouwd uit kwantale dosis-responsgegevens, waarbij het percentage van een populatie dat een gedefinieerde alles-of-niets respons vertoont, wordt uitgezet tegen de dosis. De dosis die het gewenste effect veroorzaakt bij de helft van de populatie (ED50) wordt vergeleken met de dosis die toxiciteit (TD50) of, bij dierstudies, letaliteit (LD50) veroorzaakt bij de helft van de populatie; hun verhouding is de therapeutische index. Omdat dit mediaanwaarden zijn, vat de index de scheiding van de twee curves samen, maar zegt niets over hun overlap aan de extremen. De veiligheidsmarge pakt dit aan door doses aan tegenovergestelde uiteinden te vergelijken — bijvoorbeeld een dosis die toxisch is voor een klein deel tegenover een dosis die effectief is bij een groot deel — wat een strenger beeld geeft van hoe dicht voordeel en schade daadwerkelijk bij elkaar komen.

Clinical relevance

Of een geneesmiddel een brede of nauwe therapeutische index heeft, is onderdeel van hoe het risico ervan wordt begrepen en hoe nauwkeurig het gebruik ervan wordt bestudeerd en gereguleerd; middelen met een nauwe index trekken bijzondere aandacht bij de beoordeling van bewijsmateriaal. Dit artikel legt het concept uit voor referentie en biedt geen doserings- of aanbevelingen voor monitoring.

Evidence & guidelines

De constructie en interpretatie van de therapeutische index in geneesmiddelenontwikkeling is besproken in de farmacologische literatuur, en het kwantale dosis-respons kader (ED50, TD50, LD50) is standaard lesboekmateriaal in de farmacologie, zoals Rang and Dale's Pharmacology en Goodman & Gilman's. Deze referenties zijn beschrijvend en educatief in plaats van prescriptieve klinische richtlijnen.

History

Het idee van de therapeutische index is ontstaan uit inspanningen in het begin van de twintigste eeuw, geassocieerd met Paul Ehrlich, om de relatie tussen de curatieve en toxische doses van een geneesmiddel te kwantificeren als een 'chemotherapeutische index'. Naarmate de analyse van kwantale dosis-respons zich ontwikkelde, werd de verhouding TD50/ED50 (of LD50/ED50 bij dieren) de standaarduitdrukking, en de veiligheidsmarge werd geïntroduceerd om de overlap van de curves die de op mediaan gebaseerde index weglaat, te vangen.

Debates

Is een enkel indexgetal een adequate samenvatting van veiligheid?

Omdat de therapeutische index mediaanwaarden vergelijkt, kan deze een gevaarlijke overlap tussen effectieve en toxische doses aan de uiteinden van de curves maskeren; de veiligheidsmarge en overwegingen van populatievariabiliteit zijn nodig om deze verantwoord te interpreteren, daarom is een gunstige index op zichzelf geen garantie voor veiligheid.

Key figures

• Paul Ehrlich

Seminal works

• muller-milton-2012
• goodman-gilman-2018-ti

Frequently asked questions

Wat betekent een grote therapeutische index?

Het betekent dat er een grote scheiding is tussen de doses die het gewenste effect veroorzaken en de doses die toxiciteit veroorzaken, dus op populatiebasis heeft het geneesmiddel een relatief brede veiligheidsmarge; het neemt echter de noodzaak om rekening te houden met variatie tussen individuen niet weg.

Waarom wordt de LD50 gebruikt in dierstudies maar niet bij mensen?

De mediaan letale dosis (LD50) is een preklinische toxicologiemeting bepaald bij dieren; in de humane farmacologie vervangen de mediaan toxische dosis (TD50) of andere markers van schade deze, omdat letaliteit geen acceptabel eindpunt is om bij mensen te meten.