Neurodegeneratieve en dementieziekten
Neurodegeneratieve en dementieziekten zijn een groep chronische, progressieve aandoeningen waarbij neuronen in de hersenen of het ruggenmerg geleidelijk verloren gaan, wat leidt tot toenemende tekorten in cognitie, beweging, of beide. Vanuit het perspectief van de klinische neurologie omvatten ze de ziekte van Alzheimer en andere dementieën, de ziekte van Parkinson, frontotemporale dementie, amyotrofische laterale sclerose en multiple sclerose, en samen vormen ze een groot en stijgend aandeel van de wereldwijde ziektelast van neurologische aandoeningen naarmate de bevolking vergrijst.
Definition
Neurodegeneratieve ziekten zijn aandoeningen die gekenmerkt worden door het progressieve structurele en functionele verlies van neuronen, vaak geassocieerd met het verkeerd vouwen en aggregeren van specifieke eiwitten (zoals amyloïde-bèta, tau, alfa-synucleïne of TDP-43) en leidend tot klinische syndromen van dementie, bewegingsstoornissen of motorneuronfalen.
Scope
Dit gebied geeft de lezer inzicht in de gemeenschappelijke kenmerken van neurodegeneratieve ziekten als klinische klasse: selectieve kwetsbaarheid van neuronale populaties, abnormale eiwitaggregatie, een progressief en grotendeels onomkeerbaar beloop, en een stereotiepe verspreiding van pathologie door verbonden hersengebieden. Het plaatst de individuele entiteiten die eronder worden beschreven binnen de klinische neurologie. Het is een referentie-overzicht van hoe deze ziektefamilie wordt geconceptualiseerd, geen klinische behandelgids.
Sub-topics
Core questions
- Wat maakt bepaalde neuronale populaties selectief kwetsbaar in elke ziekte?
- Hoe aggregeren verkeerd gevouwen eiwitten en verspreiden ze zich door neurale netwerken?
- Hoe convergeren verschillende moleculaire pathologieën op overlappende klinische syndromen?
- Hoe kunnen biomarkers deze ziekten biologisch definiëren, vóór of naast symptomen?
Key concepts
- Selectieve neuronale kwetsbaarheid
- Proteinopathie
- Amyloïde-bèta, tau, alfa-synucleïne en TDP-43
- Progressief en onomkeerbaar beloop
- Neuro-inflammatie en gliale respons
- Biomarker-gebaseerde ziektedefinitie
- Gemengde pathologie in oudere hersenen
Key theories
- Eiwitvouwing en aggregatie
- Veel neurodegeneratieve ziekten worden verenigd door de accumulatie van specifieke verkeerd gevouwen eiwitten tot onoplosbare aggregaten, waardoor ze kunnen worden gegroepeerd als proteinopathieën (bijvoorbeeld amyloïdopathieën, tauopathieën, synucleïnopathieën en TDP-43-proteinopathieën).
- Prion-achtige propagatie
- Pathologische eiwitassemblages kunnen de verkeerde vouwing van normaal eiwit templaten en zich verspreiden langs anatomisch verbonden paden, wat een kader biedt voor de stereotiepe progressie van pathologie die wordt gezien bij verschillende van deze ziekten.
Mechanisms
Binnen deze familie begint de ziekte doorgaans met het verkeerd vouwen en aggregeren van een karakteristiek eiwit binnen kwetsbare neuronen, vergezeld van synaptische disfunctie, verminderde eiwitklaring, mitochondriale en oxidatieve stress, en een aanhoudende gliale inflammatoire respons. Pathologie begint typisch focaaal en verspreidt zich in een stereotiep patroon door verbonden circuits, wat verklaart waarom klinische syndromen voorspelbaar evolueren over jaren. Overlap is gebruikelijk: verschillende moleculaire pathologieën kunnen vergelijkbare syndromen veroorzaken, hetzelfde eiwit kan meer dan één ziekte veroorzaken, en oudere hersenen vertonen vaak gemengde pathologieën, waardoor de grenzen die de klinische classificatie scherp trekt, vervagen (Dugger & Dickson, 2017; Neumann et al., 2006).
Clinical relevance
Het begrijpen van neurodegeneratieve ziekten als klasse informeert hoe clinici en onderzoekers overlappende syndromen interpreteren, klinische beoordeling combineren met beeldvormings- en vloeistofbiomarkers, en redeneren over prognose. Dit overzicht beschrijft hoe de ziektefamilie wordt begrepen en bestudeerd; het is geen basis voor individuele diagnose of behandelbeslissingen.
Epidemiology
Neurodegeneratieve en gerelateerde neurologische aandoeningen behoren tot de belangrijkste wereldwijde oorzaken van invaliditeit en een belangrijke en groeiende doodsoorzaak, met een aanzienlijke toename van de ziektelast naarmate de bevolking vergrijst. Dementieën en bewegingsstoornissen domineren deze ziektelast in absolute termen, en de Global Burden of Disease-analyses documenteren een duidelijke toename van het aantal gevallen in de afgelopen decennia, grotendeels gedreven door demografische veranderingen (GBD 2016 Neurology Collaborators, 2019).
History
De erkenning van verschillende neurodegeneratieve ziekten ontvouwde zich over meer dan een eeuw, van clinicopathologische beschrijvingen uit de negentiende en vroege twintigste eeuw tot het moleculaire tijdperk. De identificatie van de eiwitten die in elke stoornis aggregeren, en het besef dat deze eiwitten zich in stereotiepe patronen door het zenuwstelsel kunnen verspreiden, hebben het veld opnieuw georiënteerd rond gedeelde mechanismen van proteinopathie en propagatie, terwijl de klinische onderscheidingen tussen entiteiten behouden bleven (Dugger & Dickson, 2017).
Debates
- Moeten deze ziekten klinisch of moleculair worden geclassificeerd?
- Omdat verschillende proteinopathieën overlappende syndromen kunnen veroorzaken en een enkel syndroom verschillende onderliggende pathologieën kan hebben, bestaat er een voortdurende spanning tussen syndroomgebaseerde klinische classificatie en biomarker- of pathologiegebaseerde moleculaire classificatie.
Key figures
- Alois Alzheimer
- James Parkinson
- Heiko Braak
- Dennis Dickson
- Manuela Neumann
Related topics
Seminal works
- dugger-dickson-2017
- neumann-2006
- gbd-neurology-2019
Frequently asked questions
- Wat verbindt de verschillende neurodegeneratieve ziekten met elkaar?
- De meeste delen progressief neuronverlies dat verband houdt met het verkeerd vouwen en aggregeren van specifieke eiwitten, een traag en grotendeels onomkeerbaar beloop, en een neiging voor pathologie om zich te verspreiden door verbonden hersengebieden, ook al richt elke ziekte zich op verschillende cellen en produceert het verschillende symptomen.
- Is dementie hetzelfde als neurodegeneratieve ziekte?
- Nee. Dementie is een klinisch syndroom van verworven cognitieve achteruitgang dat vele oorzaken heeft; neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer zijn veelvoorkomende oorzaken van dementie, maar sommige neurodegeneratieve ziekten (bijvoorbeeld amyotrofische laterale sclerose) tasten voornamelijk de beweging aan in plaats van de cognitie.