Amyotrofische laterale sclerose

Amyotrofische laterale sclerose is een progressieve neurodegeneratieve aandoening van het motorische systeem waarbij zowel bovenste als onderste motorische neuronen verloren gaan, wat leidt tot onverbiddelijke zwakte, spieratrofie en spasticiteit die gewoonlijk progresseert tot respiratoire insufficiëntie. Het is de meest voorkomende vorm van motorneuronziekte bij volwassenen en vertoont klinische en pathologische overlap met frontotemporale dementie.

Definition

Amyotrofische laterale sclerose is een progressieve neurodegeneratieve aandoening die wordt gekenmerkt door degeneratie van bovenste motorische neuronen in de motorische cortex en onderste motorische neuronen in hersenstam en ruggenmerg, met progressieve zwakte, spieratrofie en spasticiteit als gevolg, en in de meeste gevallen pathologisch geassocieerd met geaggregeerd TDP-43.

Scope

Dit onderwerp behandelt amyotrofische laterale sclerose als klinische en biologische entiteit: de gecombineerde betrokkenheid van bovenste en onderste motorische neuronen die de aandoening definieert, de TDP-43-pathologie en genetische oorzaken, het diagnostisch kader, de overlap met frontotemporale dementie en de epidemiologie. Het is een referentieoverzicht en biedt geen diagnostische protocollen of behandelleidraad.

Core questions

• Hoe definiëren gecombineerde tekenen van bovenste en onderste motorische neuronen de aandoening?
• Welke moleculaire en genetische mechanismen liggen ten grondslag aan het verlies van motorische neuronen?
• Hoe overlapt ALS met frontotemporale dementie?
• Waarom verschilt het klinische beloop zo sterk tussen patiënten?

Key concepts

• Degeneratie van bovenste en onderste motorische neuronen
• TDP-43-pathologie
• C9orf72, SOD1 en andere genetische oorzaken
• Bulbaire versus ledematenonset
• ALS-FTD-overlap
• Progressieve betrokkenheid van de ademhaling
• El Escorial-diagnostische criteria

Key theories

TDP-43-proteïnopathie

De meeste gevallen van amyotrofische laterale sclerose worden gekenmerkt door cytoplasmatische aggregaten van TDP-43 in motorische neuronen, hetzelfde eiwit dat betrokken is bij een groot deel van de frontotemporale lobaire degeneratie, wat een moleculaire verbinding biedt tussen beide aandoeningen.

ALS-FTD-genetisch en klinisch spectrum

Gedeelde genetische oorzaken, met name C9orf72-herhaalexpansies, en gedeelde TDP-43-pathologie ondersteunen de opvatting dat amyotrofische laterale sclerose en frontotemporale dementie op een continuüm liggen in plaats van volledig afzonderlijke ziekten te zijn.

Mechanisms

Amyotrofische laterale sclerose gaat gepaard met het progressieve verlies van zowel bovenste motorische neuronen in de motorische cortex en corticospinale banen als onderste motorische neuronen in hersenstam en ruggenmerg, wat resulteert in een combinatie van spasticiteit en levendige reflexen enerzijds en zwakte, atrofie en fasciculaties anderzijds. In de meeste gevallen bevatten motorische neuronen cytoplasmatische aggregaten van TDP-43, waardoor de ziekte moleculair wordt verbonden met frontotemporale lobaire degeneratie; als mogelijke bijdragende factoren aan neuronale celdood worden onder meer verstoorde RNA-verwerking, eiwit-aggregatie, excitotoxiciteit, oxidatieve en mitochondriale stress en gestoord axonaal transport beschouwd. Een minderheid van de gevallen is familiaal, waarbij C9orf72-herhaalexpansies en SOD1-mutaties tot de erkende oorzaken behoren (Neumann et al., 2006; Feldman et al., 2022; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

Amyotrofische laterale sclerose is de voornaamste motorneuronziekte bij volwassenen, en inzicht in de gecombineerde pathologie van bovenste en onderste motorische neuronen en in de TDP-43- en genetische basis ondersteunt de herkenning van de aandoening en de onderscheiding van nabootsende ziektebeelden. Dit artikel beschrijft hoe de aandoening wordt gedefinieerd en bestudeerd; het vormt geen basis voor individuele diagnostische of behandelbeslissingen.

Epidemiology

Amyotrofische laterale sclerose is ongewoon, met een incidentie in de orde van een paar gevallen per 100.000 persoonsjaren, een typisch optreden in de late middelleeftijd tot ouderdom en een licht overwicht bij mannen. De meeste gevallen zijn sporadisch, met ongeveer een tiende familiaal; overleving wordt gewoonlijk beperkt door progressieve betrokkenheid van de ademhalingsspieren, hoewel de progressiesnelheid aanzienlijk kan variëren (Feldman et al., 2022).

History

Jean-Martin Charcot karakteriseerde amyotrofische laterale sclerose in de jaren 1870, waarbij hij het klinische beeld van gecombineerde tekenen van bovenste en onderste motorische neuronen koppelde aan degeneratie van de corticospinale banen en de cellen van de voorhoorn. De latere identificatie van SOD1-mutaties en vervolgens van TDP-43 als het voornaamste aggregerende eiwit, samen met de ontdekking van C9orf72-expansies, herformuleerde de ziekte moleculair en vestigde haar verband met frontotemporale dementie, terwijl diagnostische criteria zoals het El Escorial-kader de classificatie standaardiseerden (Feldman et al., 2022; Neumann et al., 2006; Brooks et al., 2000).

Debates

Zijn ALS en frontotemporale dementie één ziekte of twee?

Overlappende TDP-43-pathologie en gedeelde genetische oorzaken zoals C9orf72-expansies ondersteunen een continuümopvatting, terwijl de onderscheiden overheersende klinische presentaties de praktijk ondersteunen om ze afzonderlijk te classificeren.

Key figures

• Jean-Martin Charcot
• Eva Feldman
• Benjamin Brooks
• Manuela Neumann

Seminal works

• feldman-2022
• neumann-2006
• brooks-2000

Frequently asked questions

Wat onderscheidt ALS van andere motorneuronziekten?

Amyotrofische laterale sclerose wordt gedefinieerd door degeneratie van zowel bovenste als onderste motorische neuronen, wat resulteert in een combinatie van spasticiteit en zwakte met atrofie; deze gecombineerde betrokkenheid onderscheidt de aandoening van vormen van motorneuronziekte die slechts één van deze populaties treffen.

Is ALS erfelijk?

De meeste gevallen zijn sporadisch, maar circa één op de tien is familiaal, en verschillende genen, waaronder C9orf72 en SOD1, zijn erkende oorzaken; de C9orf72-expansie verbindt ALS bovendien met frontotemporale dementie.