Alzheimers ziekte

Alzheimers ziekte is de meest voorkomende neurodegeneratieve oorzaak van dementie, een progressieve aandoening gekenmerkt door de accumulatie van amyloïde-beta-plaques en tau-neurofibrillaire kluwen in de hersenen en door het geleidelijke verlies van geheugen en andere cognitieve vaardigheden. De ziekte begint doorgaans met een stoornis van het recente geheugen en vordert over jaren tot het aantasten van taal, redeneren, oriëntatie en het vermogen tot zelfstandig leven.

Definition

Alzheimers ziekte is een progressieve neurodegeneratieve aandoening neuropathologisch gedefinieerd door extracellulaire amyloïde-beta-plaques en intracellulaire neurofibrillaire kluwen van hyperfosforyleerd tau, vergezeld van synaptisch en neuronaal verlies, en klinisch door een overwegend amnesisch (of, minder frequent, atypisch) dementiesyndroom.

Scope

Dit artikel behandelt de bepalende neuropathologie van Alzheimers ziekte, de amyloïde- en tau-hypothesen, het klinisch syndroom en de typische en atypische presentaties, de verschuiving naar biologische definities op basis van biomarkers, en de epidemiologie van de ziekte. Het is een referentieoverzicht van de wijze waarop Alzheimers ziekte wordt begrepen en geclassificeerd, geen leidraad voor de diagnose of behandeling van individuen.

Core questions

• Hoe verhouden amyloïde-beta- en tau-pathologie zich tot elkaar en tot de symptomen?
• Waarom gaat pathologie dikwijls vele jaren vooraf aan klinische symptomen?
• Hoe moet de ziekte worden gedefinieerd: aan de hand van het klinische syndroom of biologisch via biomarkers?
• Wat verklaart de heterogeniteit van klinische presentaties en progressiesnelheden?

Key concepts

• Amyloïde-beta-plaques
• Neurofibrillaire kluwen en hyperfosforyleerd tau
• AT(N) biomarkerclassificatie
• Amnesische en atypische presentaties (bijv. posterieure corticale atrofie, logopenische variant)
• Preclinische, prodromale (milde cognitieve stoornis) en dementie-stadia
• APOE epsilon-4 risicoallel
• Gemengde pathologie met cerebrovasculaire en andere veranderingen

Key theories

Amyloïde cascade-hypothese

De accumulatie en aggregatie van amyloïde-beta wordt beschouwd als een vroege, initiërende gebeurtenis die een stroomafwaartse cascade triggert omvattende tau-pathologie, neuroinflammatie, synaptisch verlies en neurodegeneratie; de precieze causale volgorde en therapeutische implicaties blijven onderwerp van debat.

Biologische definitie op basis van biomarkers

Het NIA-AA-onderzoekskader stelt voor Alzheimers ziekte bij levende personen te definiëren aan de hand van biomarkers van amyloïde, tau en neurodegeneratie (het AT(N)-systeem) in plaats van uitsluitend op basis van het klinisch syndroom, en de ziekte te beschouwen als een biologisch continuüm.

Mechanisms

Alzheimers ziekte omvat de aggregatie van amyloïde-beta tot extracellulaire plaques en van hyperfosforyleerd tau tot intracellulaire neurofibrillaire kluwen, gepaard aan synaptische disfunctie, neuroinflammatie en progressief neuronaal verlies, met name in de mediale temporale kwab en de associatiecortex. Tau-pathologie verspreidt zich in een stereotiep topografisch patroon dat correleert met de evolutie van cognitieve stoornissen, terwijl amyloïde-belasting eerder en diffuser accumuleert. De amyloïde cascade-hypothese beschouwt amyloïde als een stroomopwaarts gelegen trigger; biomarkerkaders formaliseren de afzonderlijke bijdragen van amyloïde, tau en neurodegeneratie, en erkennen dat gemengde pathologieën gangbaar zijn, met name bij oudere patiënten (Scheltens et al., 2021; Jack et al., 2018; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

Alzheimers ziekte is de voornaamste oorzaak van dementie en een belangrijke drijfveer voor het gebruik van cognitieve beoordeling, neurobeeldvorming en, in toenemende mate, vloeistof- en beeldbiomarkers bij de karakterisering van cognitieve achteruitgang. Diagnostische kaders onderscheiden preclinische, prodromale en dementie-stadia en erkennen atypische presentaties. Dit artikel legt uit hoe de ziekte wordt geconceptualiseerd en beoordeeld; het vormt geen basis voor individuele diagnostische of therapeutische beslissingen.

Epidemiology

Alzheimers ziekte is naar schatting verantwoordelijk voor de meerderheid van de dementiegevallen wereldwijd en de prevalentie stijgt sterk met de leeftijd. Omdat de ziekte sterk leeftijdsgerelateerd is, neemt het absolute aantal aangedane personen toe naarmate bevolkingen vergrijzen, waardoor het een toonaangevende en groeiende bijdrage levert aan de mondiale last van neurologische aandoeningen (Scheltens et al., 2021).

History

Alois Alzheimer beschreef de klinisch-pathologische kenmerken van de ziekte in 1906-1907 bij een patiënt met progressieve dementie, plaques en kluwen. In de twintigste eeuw werd de ziekte erkend als een veelvoorkomende oorzaak van dementie in plaats van een zeldzame preseniele aandoening, en de identificatie van amyloïde-beta en tau als de moleculaire bestanddelen van plaques en kluwen, samen met de amyloïde cascade-hypothese, herformuleerde haar in moleculaire termen. In meer recente tijd zijn de diagnostische criteria verschoven van puur klinische definities (McKhann et al., 2011) naar biomarker-gebaseerde biologische definities (Jack et al., 2018).

Debates

Hoe centraal is amyloïde voor causaliteit en behandeling?

De amyloïde cascade-hypothese heeft veel onderzoek en therapeutische ontwikkeling gestuurd, maar de bescheiden en betwiste klinische effecten van amyloïde-verlagende interventies hebben de relatieve causale rollen van amyloïde en tau, en de beste therapeutische doelwitten, in actief debat gehouden.

Moet Alzheimers ziekte biologisch of klinisch worden gedefinieerd?

De ziekte definiëren aan de hand van biomarkers identificeert haar vóór symptomen optreden en verscherpt het onderzoek, maar roept vragen op over het labelen van mensen met afwijkende biomarkers maar geen of minimale cognitieve stoornis als ziek, waarbij biologische precisie wordt afgewogen tegen klinische betekenis.

Key figures

• Alois Alzheimer
• John Hardy
• Clifford R. Jack
• Dennis Dickson
• Philip Scheltens

Seminal works

• scheltens-2021
• jack-2018
• mckhann-2011

Frequently asked questions

Is Alzheimers ziekte hetzelfde als dementie?

Nee. Dementie is een klinisch syndroom van verworven, progressieve cognitieve achteruitgang met vele oorzaken; Alzheimers ziekte is de meest voorkomende afzonderlijke oorzaak van dat syndroom, maar andere aandoeningen (vasculair, frontotemporaal, Lewy-lichaampjes en gemengde pathologie) veroorzaken dementie eveneens.

Wat zijn de kenmerkende veranderingen in de hersenen bij Alzheimers ziekte?

De twee bepalende microscopische kenmerken zijn extracellulaire amyloïde-beta-plaques en intracellulaire neurofibrillaire kluwen van hyperfosforyleerd tau, vergezeld van synaptisch en neuronaal verlies dat het meest uitgesproken is in geheugen-gerelateerde en associatiecortexgebieden.