Alzheimers ziekte

Alzheimers ziekte is de meest voorkomende neurodegeneratieve oorzaak van dementie, een langzaam progressieve aandoening van het geheugen en andere cognitieve domeinen, veroorzaakt door de accumulatie van amyloïde-beta-plaques en tau-neurofibrillaire kluwen in de hersenen. De ziekte begint doorgaans met een episodisch geheugenprobleem en vordert over jaren tot brede cognitieve en functionele achteruitgang.

Definition

Alzheimers ziekte is een progressieve neurodegeneratieve aandoening neuropathologisch gedefinieerd door extracellulaire amyloïde-beta-plaques en intracellulaire tau-neurofibrillaire kluwen, en klinisch door een sluipende, progressieve achteruitgang in geheugen en andere cognitieve vaardigheden die het dagelijks functioneren schaadt.

Scope

Dit onderwerp behandelt Alzheimers ziekte als een klinische en biologische entiteit: de bepalende amyloïde- en tau-pathologie, het typische amnesische klinische beloop en de atypische varianten, de verschuiving naar een biologische definitie op basis van biomarkers, en de epidemiologie van de ziekte als de voornaamste oorzaak van dementie. Het betreft een referentieoverzicht en biedt geen diagnostische protocollen of behandelrichtlijnen.

Core questions

• Hoe verhouden amyloïde-beta- en tau-pathologie zich tot elkaar en tot de symptomen?
• Kan de ziekte biologisch worden gedefinieerd via biomarkers voordat symptomen optreden?
• Waarom wordt het episodisch geheugen doorgaans als eerste aangetast?
• Hoe passen atypische (niet-amnesische) presentaties bij dezelfde ziekte?

Key concepts

• Amyloïde-beta-plaques
• Tau-neurofibrillaire kluwen
• AT(N) biomarkerclassificatie
• Episodisch geheugenprobleem
• Atypische en vroeg-aanvangende varianten
• Liquor- en PET-biomarkers
• Gemengde en gelijktijdig aanwezige pathologie

Key theories

Amyloïde cascade-hypothese

De amyloïde cascade-hypothese stelt dat accumulatie van amyloïde-beta een vroege en stroomopwaarts gelegen gebeurtenis is die stroomafwaartse tau-pathologie, synaptisch verlies en neurodegeneratie triggert; de hypothese blijft invloedrijk maar wordt bediscussieerd gezien de onvolmaakte correlatie tussen amyloïde-belasting en klinische ernst.

Biologische (biomarker-gebaseerde) definitie

Het NIA-AA-onderzoekskader herformuleert Alzheimers ziekte als een biologisch construct gedefinieerd door biomarkers van amyloïde, tau en neurodegeneratie (het AT(N)-systeem) in plaats van uitsluitend door het klinische syndroom, waarbij de onderliggende pathologie wordt onderscheiden van de stadiëring van symptomen.

Mechanisms

Alzheimers ziekte wordt gekenmerkt door extracellulaire aggregatie van amyloïde-beta tot plaques en intracellulaire aggregatie van hyperfosforyleerd tau tot neurofibrillaire kluwen, vergezeld van synaptisch verlies, neuroinflammatie en progressieve neuronale dood. Tau-pathologie verspreidt zich in een stereotiep patroon dat begint in de mediale temporale kwab en zich uitbreidt door de cortex, parallel lopend aan de klinische progressie van geheugenstoornis naar bredere cognitieve achteruitgang. De amyloïde cascade-hypothese verbindt deze processen door amyloïde te beschouwen als een stroomopwaarts gelegen aanjager, hoewel de relatie tussen moleculaire pathologie en klinische ernst onvolmaakt is, wat het kader van de biomarker-gebaseerde AT(N)-classificatie (Scheltens et al., 2021; Jack et al., 2018) heeft gemotiveerd.

Clinical relevance

Alzheimers ziekte is de voornaamste oorzaak van dementie, en begrip van de amyloïde- en tau-pathologie ervan vormt de basis voor de interpretatie van cognitieve beoordeling, beeldvorming en vloeistof- en beeldbiomarkers in onderzoek en klinische redenering. Dit artikel beschrijft hoe de ziekte wordt gedefinieerd en bestudeerd; het vormt geen basis voor individuele diagnose of behandelbeslissingen.

Epidemiology

Alzheimers ziekte is verantwoordelijk voor de meerderheid van de dementiegevallen wereldwijd, en de prevalentie stijgt sterk met de leeftijd, waardoor het een dominant aandeel heeft in de groeiende mondiale dementielast naarmate bevolkingen vergrijzen. De meeste gevallen zijn laat-aanvangend en sporadisch, waarbij leeftijd de sterkste risicofactor is; een minderheid van vroeg-aanvangende gevallen is geassocieerd met autosomaal dominante mutaties (Scheltens et al., 2021).

History

Alois Alzheimer beschreef de ziekte in 1906-1907 bij een patiënt met progressieve dementie wiens hersenen plaques en kluwen vertoonden. In de twintigste eeuw werd de ziekte erkend als een veelvoorkomende oorzaak van dementie in plaats van een zeldzame preseniele aandoening; de moleculaire karakterisering van amyloïde-beta en tau, en de geleidelijke verschuiving naar biologische definitie via biomarkers, mondden uit in onderzoekskaders zoals het NIA-AA AT(N)-systeem (Scheltens et al., 2021; Jack et al., 2018).

Debates

Is de amyloïde cascade-hypothese het juiste leidende kader?

Op amyloïde gerichte strategieën en de onvolmaakte correlatie tussen amyloïde-belasting en symptomen hebben geleid tot debat over de vraag of amyloïde de primaire aanjager van de ziekte is, dan wel één component vormt van een complexer proces waarbij tau en andere factoren betrokken zijn.

Moet Alzheimers ziekte biologisch of klinisch worden gedefinieerd?

De verschuiving naar een biologische definitie op basis van biomarkers identificeert de ziekte vóór symptomen optreden en verscherpt het onderzoek, maar roept vragen op over de classificatie van mensen met afwijkende biomarkers maar geen of minimale cognitieve stoornis, en over de balans tussen biologische precisie en klinische relevantie.

Key figures

• Alois Alzheimer
• Philip Scheltens
• Clifford Jack
• Dennis Dickson

Seminal works

• scheltens-2021
• jack-2018
• dugger-dickson-2017

Frequently asked questions

Wat is het verschil tussen Alzheimers ziekte en dementie?

Dementie is een klinisch syndroom van verworven cognitieve achteruitgang met vele mogelijke oorzaken; Alzheimers ziekte is een specifieke neurodegeneratieve aandoening, gedefinieerd door amyloïde- en tau-pathologie, die de meest voorkomende oorzaak van dat syndroom is.

Wat zijn amyloïde-plaques en tau-kluwen?

Het zijn de twee kenmerkende eiwitaggregaten van Alzheimers ziekte: amyloïde-beta-plaques vormen zich buiten neuronen, en tau-neurofibrillaire kluwen vormen zich erin, en samen definiëren ze de ziekte neuropathologisch.