인구 계층화 및 혼합

인구 계층화는 유전체 연구에서 비교되는 그룹 간에 유전적 조상(ancestry)의 체계적인 차이가 존재하는 것이며, 혼합(admixture)은 이전에 분리되었던 인구 집단으로부터 개체 내에 조상이 혼합되는 것입니다. 이 둘은 모두 유전적 연관성 연구를 교란할 수 있는 인구 구조를 생성하여, 대립유전자 빈도와 질병 위험이 모두 조상에 따라 다르다는 이유만으로 변이와 질병 사이에 허위적인 연관성을 생성합니다.

Definition

인구 계층화는 유전적 연관성 연구에서 그룹 간의 조상 차이로 인해 발생하는 교란으로, 대립유전자 빈도와 질병 위험이 모두 하위 집단에 따라 달라지는 경우입니다. 혼합은 개체 내에 두 개 이상의 역사적으로 구별되는 인구 집단으로부터 유전적 조상이 존재하는 것으로, 관련 구조의 원천입니다.

Scope

이 주제는 인구 구조가 어떻게 발생하는지, 왜 사례-대조군 유전적 연관성 연구를 교란하는지, 그리고 이를 탐지하고 조정하는 데 사용되는 주요 방법에 대해 다룹니다. 이는 인간 인구 집단의 생물학이나 순위에 대한 진술이 아니라, 연구의 타당성과 관련된 유전 역학의 방법론적 주제로 제시됩니다.

Core questions

• 유전체 연구에서 비교되는 그룹들이 동일한 기본 인구 집단에서 추출되었는가?
• 명백한 변이-질병 연관성이 인과 관계가 아닌 조상으로 설명될 수 있는가?
• 유전체 데이터로부터 인구 구조를 어떻게 탐지할 수 있는가?
• 구조가 위양성을 증가시키지 않도록 연관성 검정을 어떻게 조정할 수 있는가?

Key concepts

• 조상에 의한 교란
• 인구 구조 및 하위 구조
• 혼합
• 대립유전자 빈도 차이
• 유전체 제어
• 조상의 주성분 분석
• 혈연 관계를 위한 혼합 모형

Mechanisms

연관성 연구에서 사례군과 대조군이 조상에 차이가 있다면, 해당 조상 그룹 간에 빈도가 다른 모든 변이는 질병 위험 또한 그룹 간에 다를 때마다 질병과 연관된 것처럼 보일 것입니다. 이는 해당 변이가 인과적 역할을 하지 않을 때도 마찬가지입니다. 이는 유전적 조상이 교란 변수로서 작용하는 고전적인 교란입니다. 방법론은 조상을 측정하고 조정함으로써 이를 해결합니다. 유전체 제어(genomic control)는 많은 마커로부터 추정된 인플레이션 계수를 사용하여 검정 통계량을 재조정합니다. 주성분 분석(principal components analysis)은 전장 유전체형으로부터 조상을 요약하고 해당 주성분을 공변량으로 포함합니다. 혼합 모형(mixed models)은 광범위한 구조와 잠재적 혈연 관계를 모두 설명합니다. 개체가 혼합된 조상을 가지는 혼합은 국소적 또는 전역적 조상을 추정하는 관련 접근 방식으로 처리할 수 있습니다.

Clinical relevance

인구 구조를 통제하는 것은 만성 질환 위험에 대한 이해를 제공하는 유전적 연관성 증거의 타당성에 필수적입니다. 통제되지 않은 계층화는 후속 연구를 오도할 수 있는 잘못된 연관성을 생성할 수 있기 때문입니다. 참고 주제로서 이 항목은 연구 타당성에 대한 위협과 이를 해결하는 방법을 설명하며, 개별 유전 검사 또는 해석에 대한 지침을 제공하지 않습니다.

Epidemiology

계층화에 대한 우려는 유전적 연관성 연구가 확대됨에 따라 증가했습니다. 사례군과 대조군 간의 미미한 조상 차이조차도 전장 유전체 연구에서 테스트되는 많은 변이에서 위양성률을 증가시킬 수 있기 때문입니다. 유전체 제어, 그리고 이어서 주성분 및 혼합 모형 조정의 개발은 위양성률을 통제하면서 대규모 다중 조상 연관성 연구를 가능하게 했습니다.

History

조상이 연관성 연구를 교란할 수 있다는 인식은 유전체 시대 이전부터 존재했지만, 실질적인 해결책은 1990년대 후반과 2000년대에 등장했습니다. Pritchard와 Rosenberg는 계층화를 탐지하기 위해 비연관 마커를 사용할 것을 제안했고, Devlin과 Roeder는 부풀려진 검정 통계량을 수정하기 위해 유전체 제어를 도입했으며, Price와 동료들은 2006년에 주성분 분석이 전장 유전체 연관성 연구에서 계층화를 효율적으로 수정할 수 있음을 보여주었고, 이 접근 방식은 표준 관행이 되었습니다.

Debates

통계적 조정이 조상에 의한 교란을 얼마나 완벽하게 제거할 수 있는가?

유전체 제어, 주성분 및 혼합 모형은 인구 구조로 인한 인플레이션을 줄이지만, 미세 규모 또는 최근 구조로 인한 잔여 교란과 이러한 보정이 다양하고 혼합된 인구 집단에 얼마나 잘 적용되는지에 대한 논쟁은 계속되고 있습니다.

Key figures

• Jonathan Pritchard
• Noah Rosenberg
• Bernie Devlin
• Kathryn Roeder
• Alkes Price
• David Reich

Seminal works

• pritchard-rosenberg-1999
• devlin-roeder-1999
• price-2006

Frequently asked questions

인구 계층화가 왜 잘못된 연관성을 유발하는가?

사례군과 대조군이 조상에 차이가 있을 때, 조상 그룹 간에 단순히 빈도가 다른 변이는 질병 위험 또한 조상에 따라 다를 때마다 질병과 연관된 것처럼 보일 수 있습니다. 따라서 이 연관성은 변이의 인과적 효과가 아니라 조상에 의한 교란을 반영합니다.

현대 연구는 인구 구조를 어떻게 수정하는가?

일반적인 접근 방식은 전장 유전체 데이터로부터 조상을 추정하고 이를 조정합니다. 예를 들어, 조상의 주성분을 공변량으로 포함하거나, 검정 통계량을 재조정하기 위해 유전체 제어를 적용하거나, 혈연 관계와 구조를 설명하는 혼합 모형을 사용하는 방식입니다.