효소적 불활성화 및 베타-락타마제

가장 임상적으로 중요한 내성 전략 중 하나는 항생제가 작용하기 전에 항생제를 파괴하거나 화학적으로 변형시키는 것입니다. 페니실린, 세팔로스포린, 카바페넴의 베타-락탐 고리를 가수분해하는 효소인 베타-락타마제가 대표적인 예이지만, 박테리아는 아미노글리코사이드 및 기타 약물을 변형시켜 약물의 표적을 변경하지 않고도 약물을 중화시키는 효소도 생산합니다.

Definition

효소적 불활성화는 항생제를 화학적으로 파괴하거나 변형하여 더 이상 표적에 결합할 수 없게 만드는 효소에 의해 달성되는 내성입니다. 베타-락타마제는 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 카바페넴이 공유하는 베타-락탐 고리를 가수분해하는 대표적인 예입니다.

Scope

이 주제는 효소적 내성, 즉 베타-락타마제에 의한 베타-락탐의 가수분해적 파괴, 이러한 효소를 분류하는 주요 체계, 그리고 아미노글리코사이드 변형 효소와 같은 약물 변형 효소의 더 넓은 범주를 다룹니다. 표적 변경 및 유출은 관련 주제에서 다룹니다. 이 내용은 임상적이라기보다는 기전적이고 미생물학적이며, 투여량이나 치료 지침은 포함하지 않습니다.

Core questions

• 효소는 표적을 변경하지 않고 어떻게 항생제를 중화시키나요?
• 베타-락타마제는 어떤 반응을 촉매하며, 어떤 약물에 작용하나요?
• 베타-락타마제는 어떻게 분류되며, 분류가 왜 중요한가요?
• 다른 어떤 약물 클래스가 변형 효소에 의해 불활성화되나요?

Key concepts

• 베타-락타마제 가수분해
• 세린 대 금속 베타-락타마제
• Ambler 분자 클래스 A-D
• Bush-Jacoby 기능 그룹
• 광범위 베타-락타마제
• 카바페네마제
• 아미노글리코사이드 변형 효소
• 베타-락타마제 억제제

Mechanisms

효소적 내성은 약물 자체를 중화시킵니다. 베타-락타마제는 이 항생제 활성에 필수적인 4원자 베타-락탐 고리를 가수분해하여 페니실린 결합 단백질을 억제하는 능력을 상실시킵니다. 이들은 두 가지 보완적인 방식으로 분류됩니다. 아미노산 서열에 따른 Ambler 분자 체계(클래스 A, C, D는 활성 부위 세린을 사용하고, 클래스 B는 아연을 필요로 하는 금속 효소임)와 기능적 기질 및 억제제 프로파일에 따른 Bush-Jacoby 체계입니다. 일부 베타-락타마제는 좁은 기질 범위를 가지는 반면, 광범위 베타-락타마제와 카바페네마제는 한때 안정하다고 여겨졌던 약물을 포함하여 더 넓은 범위의 베타-락탐을 가수분해합니다. 다른 약물 클래스는 절단보다는 변형에 의해 불활성화됩니다. 아미노글리코사이드 변형 효소는 화학 그룹(아세틸화, 인산화 또는 아데닐화에 의해)을 추가하여 약물이 리보솜에 결합하는 것을 방지합니다. 베타-락타마제 억제제는 세균 표적이 아닌 효소에 결합하여 이러한 효소 중 일부에 대항합니다 (Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010).

Clinical relevance

베타-락타마제 유형은 유기체가 저항할 수 있는 베타-락탐을 크게 결정하며, 광범위 베타-락타마제 및 카바페네마제의 확산은 다제내성 그람 음성 감염을 이해하는 데 핵심적입니다. 분류는 내성 표현형을 해석하기 위한 참조 지식입니다. 이 항목은 효소학을 설명하며 치료, 약물 선택 또는 투여량 권장 사항을 제공하지 않습니다.

Epidemiology

베타-락타마제는 수많은 변이체가 기술되어 있으며 널리 분포되어 있으며, 많은 변이체는 전 세계적인 확산을 용이하게 하는 이동성 유전 요소에 의해 운반됩니다. 광범위 베타-락타마제와 카바페네마제는 장내세균과 다른 그람 음성균 사이에서 전 세계적으로 확산되었으며, 아미노글리코사이드 변형 효소도 유사하게 광범위하게 분포되어 있습니다 (Bush & Jacoby, 2010; Munita & Arias, 2016).

Evidence & guidelines

여기서 제시된 분류 및 기전적 설명은 베타-락타마제 및 변형 효소에 대한 널리 인용되는 검토를 따릅니다 (Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010). 이 항목은 교육적인 내용을 담고 있으며 임상 지침을 제공하지 않습니다.

History

페니실린이 광범위하게 임상적으로 사용되기 전에 세균에서 페니실린을 파괴하는 효소가 기술되었으며, 새로운 베타-락탐이 도입됨에 따라 세균은 다양한 베타-락타마제를 확장하여 대응했습니다. Ambler의 분자 분류와 Bush-Jacoby의 기능적 체계는 이러한 효소를 체계화하는 보완적인 틀을 제공했으며, 이후 광범위 베타-락타마제와 카바페네마제의 출현은 더 넓은 범위의 베타-락탐에 대한 내성의 연속적인 파동을 나타냈습니다 (Bush & Jacoby, 2010; Bush & Bradford, 2016).

Key figures

• Karen Bush
• George A. Jacoby
• Richard P. Ambler
• Marcelo E. Tolmasky

Seminal works

• bush-jacoby-2010
• bush-bradford-2016
• ramirez-tolmasky-2010

Frequently asked questions

베타-락타마제는 무엇을 하나요?

페니실린, 세팔로스포린 및 관련 항생제의 베타-락탐 고리를 가수분해하여 약물이 세균 세포벽 합성을 억제하는 데 필요한 구조를 파괴합니다.

베타-락타마제는 어떻게 분류되나요?

두 가지 보완적인 체계로 분류됩니다. 단백질 서열에 기반한 Ambler 분자 클래스 A-D(세린 대 금속 효소)와 기질 및 억제제 프로파일에 기반한 Bush-Jacoby 기능 그룹입니다.