작용제, 길항제 및 부분 작용제

동일한 수용체에 결합하는 약물은 상반된 방식으로 작용할 수 있습니다. 작용제는 수용체를 활성화하고 반응을 생성합니다. 길항제는 수용체를 활성화하지 않고 결합하여 작용제의 작용을 차단합니다. 부분 작용제는 수용체를 활성화하지만 완전히 점유하더라도 최대 이하의 반응만 생성할 수 있습니다. 이러한 범주는 역작용제와 함께 약물이 수용체 활동에 미치는 영향을 기준으로 약물을 분류합니다.

Definition

작용제는 수용체에 결합하여 활성화함으로써 반응을 생성합니다. 길항제는 활성화하지 않고 결합하여 작용제의 효과를 감소시킵니다. 부분 작용제는 수용체에 결합하여 활성화하지만 최대 이하의 효과만 나타냅니다. 역작용제는 기저(작용제 비의존적) 수용체 활성을 기준선 이하로 감소시킵니다.

Scope

이 주제는 완전 작용제, 부분 작용제, 역작용제 및 경쟁적/비경쟁적 길항 작용을 정의하고, 친화도 및 효능 측면에서 각 분자적 기반을 설명하며, 용량-반응 곡선에 나타나는 방식을 설명합니다. 이는 참고 및 교육용 항목이며 특정 약물이나 치료법을 권장하지 않습니다.

Core questions

• 분자 수준에서 작용제, 길항제, 부분 작용제를 구별하는 것은 무엇입니까?
• 경쟁적 길항 작용과 비경쟁적 길항 작용(및 가역적 대 비가역적)은 어떻게 다릅니까?
• 부분 작용제가 완전 작용제가 있는 상황에서 길항제로 작용할 수 있는 이유는 무엇입니까?
• 역작용제는 무엇이며, 구성적 수용체 활성에 대해 무엇을 의미합니까?

Key concepts

• 완전 작용제
• 부분 작용제
• 길항제 (경쟁적 및 비경쟁적)
• 가역적 대 비가역적 길항 작용
• 역작용제 및 구성적 활성
• 극복 가능한 대 극복 불가능한 차단
• 편향 작용제 (기능적 선택성)
• Schild 분석

Key theories

이중 상태 (및 확장된) 수용체 모델

수용체는 비활성 및 활성 형태 사이의 평형 상태로 존재한다고 모델링됩니다. 작용제는 활성 상태에 우선적으로 결합하고 안정화하며, 길항제는 평형을 이동시키지 않고 결합하고, 부분 작용제는 불완전하게 이동시키며, 역작용제는 비활성 상태를 안정화하여 구성적 활성에 대한 효과를 포함한 리간드 효능의 전체 스펙트럼을 설명합니다.

작용제의 작동 분류

Black과 Leff의 작동 모델은 친화도와 변환기(효능) 항을 통해 작용제 행동을 표현하므로, 완전 작용제, 부분 작용제 및 길항 작용은 엄격하게 분리된 범주가 아니라 효능 값의 연속체로 나타납니다.

Mechanisms

수용체의 리간드는 효능이 다릅니다. 완전 작용제는 높은 효능을 가지며 활성 수용체 형태를 안정화하여 최대 조직 반응을 생성합니다. 부분 작용제는 중간 효능을 가지며 완전히 점유하더라도 최대 반응을 생성할 수 없으므로, 완전 작용제가 있는 경우 전체 효과를 낮추고 부분 길항제처럼 작용합니다. 경쟁적 길항제는 동일한 부위에 가역적으로 결합하며 효능이 0이고 작용제 농도-반응 곡선을 극복 가능한 방식으로 오른쪽으로 이동시킵니다(Schild 분석의 기초). 비경쟁적 또는 비가역적 길항제는 최대 반응을 저하시킵니다. 역작용제는 수용체 활성을 구성적 기준선 이하로 감소시킵니다. 리간드가 일부 하위 경로(예: G-단백질 대 아레스틴 신호 전달)를 다른 경로보다 더 많이 활성화하는 편향 작용제(biased agonism)의 인식은 단순한 작용제-길항제 이분법을 정교하게 다듬었습니다. 이러한 용어의 표준화된 정의는 국제 약리학 명명법에 의해 유지됩니다.

Clinical relevance

약물을 작용제, 길항제, 부분 작용제 또는 역작용제로 분류하는 것은 내인성 신호 전달에 비해 표적의 활성을 어떻게 변경할 것인지(예: 천연 매개체를 모방, 차단 또는 부분적으로 대체하는지)를 설명합니다. 이 항목은 개념적이고 교육적인 내용이며 이러한 약물의 선택 또는 용량에 대한 지침을 제공하지 않습니다.

Evidence & guidelines

IUPHAR 수용체 명명 및 약물 분류 위원회는 작용제, 부분 작용제, 역작용제 및 길항제를 정의하고 길항제 효능 분석(예: pA2)에 사용되는 기호를 제공하여 수용체에서 약물 작용을 분류하기 위한 표준화된 용어를 제공합니다.

History

1950년대 Ariens(내재 활성)와 Stephenson(효능)은 완전 작용제와 부분 작용제, 그리고 길항제를 구별하는 개념적 기반을 제공했습니다. Schild는 경쟁적 길항 작용에 대한 정량적 분석을 개발했으며, Black의 수용체 길항제 연구는 선택적 차단의 치료적 중요성을 입증했습니다. 이후 구성적 수용체 활성의 발견은 역작용제를 도입했으며, Lefkowitz와 동료들의 아레스틴 의존성 신호 전달 연구는 편향 작용제를 분류의 추가적인 정교화로 확립했습니다.

Debates

편향 작용제는 얼마나 현실적이고 유용한가?

리간드는 동일한 수용체에서 다른 경로보다 일부 하위 경로를 우선적으로 활성화할 수 있으며, 이는 원하는 효과와 원치 않는 효과를 분리하는 경로를 제시하지만, 편향을 견고하게 정량화하고 이를 예측 가능한 결과로 변환하는 것은 방법론적으로 논쟁의 여지가 있습니다.

Key figures

• Robert Stephenson
• Everardus Ariens
• James Black
• Heinz Otto Schild
• Robert Lefkowitz

Seminal works

• black-leff-1983
• stephenson-1956
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

부분 작용제가 길항제로도 작용할 수 있는 방법은 무엇입니까?

부분 작용제는 수용체를 점유하지만 최대 이하의 효과만 생성하기 때문에 동일한 부위에 대해 완전 작용제와 경쟁합니다. 완전 작용제가 있는 경우 전체 반응을 낮추므로, 자체적으로 일부 효과를 생성하면서도 기능적으로는 길항제처럼 작용합니다.

역작용제는 무엇입니까?

역작용제는 일부 기준선(구성적) 활성을 가진 수용체에 결합하여 그 활성을 휴지기 수준 이하로 감소시켜, 단순히 작용제 작용을 차단하는 것이 아니라 작용제와 반대 방향의 효과를 생성합니다.