コンフォメーションダイナミクスとアロステリー

高分子がコンフォメーション間でどのように移動するか、また、ある部位での結合が、結合したコンフォメーション平衡を介して、離れた部位での活性をどのように変化させるか。

Definition

コンフォメーションダイナミクスとは、高分子がそのアクセス可能な構造間で熱的に駆動される運動であり、アロステリーとは、それらのコンフォメーション変化を介して、空間的に異なる部位での事象によって、ある部位での活性が調節されることです。

Scope

このトピックでは、高分子の機能的運動とアロステリック制御の物理モデルを扱います。コンフォメーション変動の時間スケール、既存のコンフォメーションアンサンブルの概念、および協同性の古典的な二状態モデルと逐次モデルを、ヘモグロビンを典型的な例として取り上げます。静的構造決定と平衡結合は別の場所で扱われます。ここでは、運動と結合に重点が置かれています。

Core questions

• 機能的な高分子運動はどの時間スケールで発生しますか？
• ある部位での結合は、離れた部位での活性をどのように変化させることができますか？
• アロステリーの協同モデルと逐次モデルを区別するものは何ですか？
• 既存のコンフォメーションアンサンブルが調節について考える上で有用な方法であるのはなぜですか？

Key theories

協同的（MWC）アロステリックモデル

Monod、Wyman、Changeuxは、対称性オリゴマーが異なるリガンド親和性を持つ2つの状態間で相互変換し、リガンド結合が高親和性状態への平衡をシフトさせ、協同性を生み出すと提唱しました。

逐次的（KNF）アロステリックモデル

Koshland、Némethy、Filmerは、リガンド結合が1つのサブユニットにコンフォメーション変化を誘発し、それが隣接するサブユニットの親和性を段階的に変化させ、中間的な非対称状態を可能にすると提唱しました。

Mechanisms

高分子は単一の剛体構造を占めるのではなく、ピコ秒からミリ秒の時間スケールでコンフォメーション間を変動するため、その静止状態もアンサンブルです。アロステリーは、そのアンサンブルの集団をシフトさせることによって機能します。あるコンフォメーションに優先的に結合するリガンドはそれを安定化させ、コンフォメーションは他の部位での活性が異なるため、離れた部位が調節されます。協同モデルと逐次モデルは、オリゴマー内のサブユニットがこの結合をどのように共有するかを記述する限界的なものであり、実際のシステムはしばしばそれらの中間に位置します。

Clinical relevance

アロステリック結合は、協同的な酸素輸送などの生理学的調節を説明し、標的をブロックするのではなく調整するアロステリック薬によって利用されます。ここでの物理モデルは、その薬理学の教育的文脈であり、治療ガイダンスではありません。

History

ヘモグロビンによる協同的な酸素結合は、ヒルによって早期に定量化され、ペルツによって構造的に合理化され、1965年のMonod、Wyman、Changeuxによる協同モデルと、1966年のKoshland、Némethy、Filmerによる逐次モデルを動機付けました。これらはアロステリーの概念的な極として残っており、アンサンブルビューは後にそれらを統合しました。

Key figures

• Jacques Monod
• Jeffries Wyman
• Jean-Pierre Changeux
• Daniel Koshland

Seminal works

• monod1965
• koshland1966

Frequently asked questions

アロステリーとは簡単に言うと何ですか？

それは遠隔での調節です。高分子のある部位に何かが結合すると、分子が採用するコンフォメーションをシフトさせることによって、分子が異なる離れた部位でどのように振る舞うかが変化します。

タンパク質の構造は固定されていますか？

いいえ、タンパク質は関連するコンフォメーション間で常に変動しており、これらの運動は機能にとって、また結合イベントが分子全体にどのように伝達されるかにとって不可欠です。