アロステリック制御

アロステリック制御とは、酵素の活性部位以外の部位に結合する分子によって、酵素の活性が制御される現象を指します。このエフェクターの結合により、酵素の形状が変化し、その結果、触媒活性が変化します。これにより、経路は最終産物の蓄積などのシグナルに迅速に応答することができます。アロステリーは、細胞が代謝を調整する最も迅速かつ広範な方法の一つです。

Definition

アロステリック制御とは、酵素の活性部位とは異なる部位にエフェクター分子が結合することにより、酵素の触媒活性が調節される現象です。この結合により、酵素のコンフォメーションが変化し、その結果、基質に対する親和性または触媒速度が変化します。

Scope

本項目では、アロステリック部位とエフェクターの定義、多量体酵素における協同的結合、2つの古典的な定量的モデル（協同モデルと逐次モデル）、および典型的な生物学的役割としてのフィードバック阻害について扱います。アロステリーを酵素学のトピックとして扱い、臨床的または薬理学的なガイダンスは提供しません。

Core questions

• ある部位での結合が、遠く離れた活性部位での活性をどのように変化させることができるのでしょうか？
• なぜ多くの調節酵素は、双曲線ではなくS字状の動力学を示すのでしょうか？
• 協同モデルと逐次モデルは、協同性をどのように異なって説明するのでしょうか？
• フィードバック阻害は、アロステリーをどのように利用して経路のバランスを保っているのでしょうか？

Key concepts

• アロステリック部位と活性部位
• アロステリックエフェクター（活性化因子と阻害因子）
• 協同性とS字状動力学
• 緊張状態（T状態）と弛緩状態（R状態）
• ホモトロピック効果とヘテロトロピック効果
• フィードバック（最終産物）阻害

Key theories

協同（MWC）モデル

Monod、Wyman、Changeuxは、対称的なオリゴマーが、緊張状態（低親和性）と弛緩状態（高親和性）の間で全てのサブユニットを同時に切り替えると提唱しました。エフェクターは、これら2つの状態間の既存の平衡をシフトさせます。

逐次（KNF）モデル

Koshland、Nemethy、Filmerは、リガンド結合が1つのサブユニットにコンフォメーション変化を誘発し、それが隣接するサブユニットに段階的に影響を与え、中間状態と段階的な協同性を可能にすると提唱しました。

Mechanisms

アロステリック酵素は、触媒部位とは別に1つ以上の調節部位を持っています。エフェクターが調節部位に結合すると、タンパク質の特定のコンフォメーションが安定化され、高活性状態と低活性状態の間の平衡がシフトします。これにより、基質が結合する容易さや変換される速度が変化します。多量体酵素では、この結合により協同性が生じ、1つのサブユニットへの基質結合が他のサブユニットに影響を与え、速度対基質濃度曲線がS字状になります。2つの限定的な記述が用いられます。すなわち、すべてのサブユニットが単一の平衡を中心に同時に状態を変化させる協同モデルと、結合が段階的な変化を誘発し、混合状態を許容する逐次モデルです。生物学的には、アロステリーはフィードバック阻害の根底にあり、経路の最終産物が初期の酵素に結合して自身の生産を遅らせるほか、AMP活性化プロテインキナーゼなどのセンサーが細胞のエネルギー状態に応答することを可能にします。

Clinical relevance

アロステリック機構は代謝調節の多くを支えており、アロステリック薬によって利用されているため、この概念は医学における生化学を理解するための基礎となります。本項目は、参照のためのアロステリーの分子論理を説明するものであり、診断や治療の決定の根拠となるものではありません。

History

アロステリーは1960年代初頭に概念化され、特定の調節酵素が単純なミカエリス・メンテン動力学に従わず、基質とは構造的に無関係な分子によって阻害されうる理由を説明するために用いられました。1965年のMonod、Wyman、Changeuxによる協同モデルは、このアイデアに定量的な形式を与え、Koshland、Nemethy、Filmerによる1966年の逐次モデルは、協同性の代替説明を提供しました。これら2つのモデルは、それ以来、調節酵素の研究の数十年間を枠組み化し、酵素学における参照点として残っています。

Debates

協同性の協同モデルと逐次モデル

MWCモデルとKNFモデルは、サブユニットがコンフォメーションをどのように変化させるかについて異なる仮定を置いています。実際の酵素は、しばしば両者の中間的な挙動を示し、特定の酵素を最もよく記述する枠組みは、古典的な分析点として残っています。

Key figures

• Jacques Monod
• Jeffries Wyman
• Jean-Pierre Changeux
• Daniel Koshland

Seminal works

• monod-1965
• koshland-1966

Frequently asked questions

アロステリック部位と活性部位の違いは何ですか？

活性部位は触媒反応が起こる場所であり、アロステリック部位は、調節分子が結合して酵素の形状、ひいてはその活性を変化させる別の場所です。

なぜアロステリック酵素はしばしばS字状の活性曲線を示すのですか？

1つのサブユニットへの結合が他のサブユニットに協同的に影響を与えるため、酵素は基質またはエフェクター濃度の狭い範囲で低活性から高活性へとより急峻に切り替わります。