免疫グロブリンの構造とアイソタイプスイッチング

すべての抗体は同じ4鎖免疫グロブリンの設計に基づいて構築されていますが、その重鎖の定常領域によって、5つの主要なクラス、すなわちアイソタイプのうちの1つに分類され、それぞれが免疫応答の異なる段階と区画に適応しています。アイソタイプスイッチングにより、活性化されたB細胞は、同じ抗原特異性を維持しながら重鎖のクラスを変更し、エフェクターの成果を脅威に合わせて調整することができます。

Definition

免疫グロブリンは、対になった重鎖と軽鎖からなる糖タンパク質であり、その重鎖の定常領域がアイソタイプを定義します。クラススイッチ組換えは、ある重鎖定常領域を別の重鎖定常領域に置き換え、抗原結合可変領域を変更することなく抗体クラスを変更するDNA組換えイベントです。

Scope

このトピックでは、4鎖免疫グロブリンの構造、FabおよびFc領域、5つのヒトクラス（IgM、IgG、IgA、IgE、IgD）およびIgGサブクラス、ならびに発現されるアイソタイプが変更されるクラススイッチ組換えの分子プロセスについて扱います。これは構造免疫学および分子免疫学として提示されており、臨床的助言ではありません。

Core questions

• 4鎖構造はどのように抗原結合とエフェクター機能を分離しているのでしょうか？
• 5つの免疫グロブリンクラスは構造的および機能的にどのように区別されるのでしょうか？
• 活性化されたB細胞は、特異性を維持しながらどのようにアイソタイプを切り替えるのでしょうか？
• B細胞がどのアイソタイプに切り替わるかを指示するシグナルは何でしょうか？

Key concepts

• 重鎖と軽鎖
• FabとFcフラグメント
• 可変ドメインと定常ドメイン
• ヒンジ領域
• IgM、IgG、IgA、IgE、IgDクラス
• IgGサブクラス
• 活性化誘導シチジンデアミナーゼ
• サイトカイン指向性スイッチング

Key theories

クラススイッチ組換えモデル

スイッチングは、定常領域遺伝子の上流にあるスイッチ領域での欠失性DNA組換えであり、活性化誘導シチジンデアミナーゼによって開始され、発現される重鎖定常領域を置き換えながら、再構成された可変領域は無傷のまま残します。

Mechanisms

基本的な免疫グロブリン単位は、2つの同一の重鎖と2つの同一の軽鎖がジスルフィド結合によって結合し、Y字型を形成しています。このY字型の各腕（Fab）は可変抗原結合ドメインで終わり、幹（Fc）は定常領域です。重鎖の定常領域がクラスを定義します。IgMは最初に作られる抗体であり、通常は凝集と補体固定に優れた五量体です。IgGは主要な循環単量体であり、いくつかのサブクラスを持ち、主要な二次応答抗体です。IgAは粘膜分泌物の主要な抗体です。IgEは肥満細胞および好塩基球受容体に結合します。IgDは主にナイーブB細胞の表面受容体です。活性化後、クラススイッチ組換えは、活性化誘導シチジンデアミナーゼによって開始されるスイッチ領域での二本鎖切断を導入し、下流の定常領域遺伝子を既存の可変領域に結合させるため、新しいアイソタイプは同じ特異性を持ちます。ヘルパーT細胞からのサイトカインは、どのアイソタイプが産生されるかを偏らせます。

Clinical relevance

アイソタイプパターンは、血清学の解釈（例えば、最近の曝露と過去の曝露を区別するIgMとIgG）、粘膜免疫とアレルギー免疫の基礎、および望ましいエフェクター活性のためにFcクラスが選択される抗体治療薬の設計に情報を提供します。これらは診断や治療の指示ではなく、メカニズム的および解釈的な点です。

History

ポーターとエデルマンは1960年代に4鎖モデルとFab/Fcフラグメントを確立し、その功績によりノーベル賞を共有しました。クラススイッチの分子基盤は、その後の数十年にわたって解明され、サイトカインがアイソタイプ選択を指示すること、および活性化誘導シチジンデアミナーゼがスイッチングと体細胞超変異の両方を開始することが認識されました。

Key figures

• Gerald Edelman
• Rodney Porter
• Janet Stavnezer
• William Paul

Seminal works

• stavnezer-2008
• snapper-paul-1987

Frequently asked questions

一次応答で最初に現れる抗体クラスは何ですか？

IgMは通常、クラススイッチによってIgGや他のアイソタイプが生成される前に最初に産生されます。このため、IgMはしばしば最近の曝露のマーカーとして解釈されます。

クラススイッチは抗体が認識する抗原を変更しますか？

いいえ。クラススイッチ組換えは重鎖定常領域のみを変更するため、クラスとエフェクター機能が変化します。可変領域と抗原特異性は維持されます。