ヘモグロビン異常症
ヘモグロビン異常症は、赤血球の酸素運搬タンパク質であるヘモグロビンの遺伝性疾患群です。これらは大きく分けて2つの機序的分類に分けられます。1つは構造異常型で、グロビン鎖のアミノ酸配列が変異によって変化するものです（代表例は鎌状赤血球ヘモグロビン）。もう1つはサラセミアで、グロビン鎖の産生量が減少するものです。これらは合わせて、世界で最も一般的な単一遺伝子疾患の一部を構成しています。
Definition
ヘモグロビン異常症は、ヘモグロビンの1つ以上のグロビン鎖の構造、合成、または安定性が異常である遺伝性疾患であり、構造異常型疾患（例：鎌状赤血球症）またはグロビン合成の定量的欠損（サラセミア）を引き起こします。
Scope
この分野では、ヘモグロビンの遺伝性疾患と、臨床血液学においてこれらと密接に関連する遺伝性赤血球疾患について読者に概説します。定性的（構造的）欠陥と定量的（サラセミア性）欠陥の区別、グロビン遺伝子座の遺伝学、そしてマラリア選択によって形成された世界的な疫学について紹介します。個々の病態に関する詳細な項目は子トピックで提供されており、このノードは臨床的ガイダンスではなく、概説的な概要を提供することを目的としています。
Sub-topics
Core questions
- 特定の疾患は、ヘモグロビンの構造的（定性的）異常型か、合成（定量的）欠陥か？
- どのグロビン遺伝子クラスター（アルファまたはベータ）が影響を受けているか、そしてそれが臨床的な発症時期と重症度にどのように関連するか？
- 集団遺伝学とマラリア選択は、これらの疾患の地理的分布をどのように説明するか？
Key concepts
- 構造的（定性的）ヘモグロビン異常型
- サラセミア（定量的グロビン合成欠陥）
- アルファおよびベータグロビン遺伝子クラスター
- マラリアに対するヘテロ接合体（保因者）の優位性
- 異常型検出のためのヘモグロビン電気泳動およびHPLC
- 新生児および保因者スクリーニング
- 複合ヘテロ接合性（例：HbS/ベータサラセミア）
Mechanisms
成人ヘモグロビン（HbA）は、2つのアルファグロビン鎖と2つのベータグロビン鎖からなる四量体であり、それぞれがヘム基と結合しています。グロビン遺伝子の変異は、主に2つの経路で疾患を引き起こします。構造異常型では、コード配列の変化がグロビン鎖を変化させ、結果としてヘモグロビンが重合したり、不安定になったり、酸素親和性が変化したりします。単一のアミノ酸置換によって脱酸素化HbSが重合する鎌状赤血球ヘモグロビンがその典型です。サラセミアでは、変異によって正常なグロビン鎖の合成が減少または消失するため、影響を受けていない鎖が過剰に蓄積し、沈殿して赤血球前駆細胞や成熟細胞を損傷し、無効造血や溶血を引き起こします。アルファグロビンおよびベータグロビン遺伝子クラスターは、胎児ヘモグロビンから成人ヘモグロビンへの発生段階での切り替えに伴って発現するため、ベータ鎖の疾患は周産期の切り替え後にのみ臨床的に明らかになりますが、重度のアルファ鎖の疾患は子宮内で発現します。
Clinical relevance
ヘモグロビン異常症は、世界中で遺伝性貧血の大部分を占め、新生児スクリーニング、保因者検出、輸血医療と関連しています。構造的欠陥とサラセミア性欠陥の区別を理解することは、ヘモグロビン分析や家族歴を解釈するための基礎となります。この項目は、知識分野としての疾患を記述するものであり、個別化された診断や管理の代替となるものではありません。
Epidemiology
ヘモグロビン異常症は、歴史的にマラリアが風土病であった地域（サハラ以南のアフリカ、地中海盆地、中東、インド亜大陸、東南アジア）に集中しており、これは重症マラリアに対するヘテロ接合体の生存優位性を反映しています。その後の人口移動により、これらの疾患は世界中に分布するようになりました。ウェザオールらは、これらを新たな地球規模の健康問題と表現しており、毎年数十万人の罹患児が生まれ、これまでほとんど影響を受けていなかった地域でも有病率が上昇していると述べています。
History
これらの疾患の分子時代は、1949年にポーリングらが鎌状赤血球貧血を分子病として記述し、後にイングラムがその欠陥を単一のアミノ酸置換に特定し、ヘモグロビンが疾患が特定の変異に起因することが初めて解明されたタンパク質となったことから始まりました。サラセミアに関する並行研究では、これらがグロビン合成の定量的欠陥であることが定義されました。これらの対立遺伝子の高頻度がマラリア選択を反映しているという認識（マラリア仮説）は、臨床血液学と集団遺伝学を結びつけ、中心的な組織化概念として現在も残っています。
Key figures
- David Weatherall
- Thomas N. Williams
- Linus Pauling
- Vernon Ingram
- Martin Steinberg
Related topics
Seminal works
- weatherall-2010
- williams-weatherall-2012
- piel-2017
- rund-2005
Frequently asked questions
- 構造的ヘモグロビン異常型とサラセミアの違いは何ですか？
- 構造的異常型は定性的な欠陥です。グロビン鎖は正常量作られますが、配列が変化しています（例えば鎌状赤血球ヘモグロビン）。サラセミアは定量的な欠陥です。それ自体は正常なグロビン鎖が減少した量で生産され、他の鎖が過剰に蓄積して損傷を引き起こします。
- ヘモグロビン異常症が世界の一部地域で一般的なのはなぜですか？
- 単一のヘモグロビン異常症対立遺伝子を持つことは、重症マラリアに対する部分的な防御をもたらす可能性があるため、これらの対立遺伝子は、歴史的にマラリアが風土病であった地域で、ヘテロ接合体（保因者）の優位性を通じて高い頻度に達しました。