環境エピジェネティック可塑性

環境エピジェネティック可塑性とは、エピゲノムが食事、ストレス、ホルモン、毒性物質、その他の曝露といった環境シグナルによって再形成される能力を指します。これにより、遺伝子制御に一時的または永続的な変化が生じますが、DNA配列自体は変化しません。これは、経験や周囲の環境がゲノムの分子制御にどのように組み込まれるかのメカニズム的基盤となります。

Definition

環境エピジェネティック可塑性とは、エピジェネティックマーク（主にDNAメチル化、ヒストン修飾、非コードRNA）が環境に応じて修飾され、DNA配列を変化させることなく遺伝子発現を変化させることで、ゲノムの制御状態が外部および内部の条件に適応することを可能にする現象です。

Scope

この項目では、環境入力がエピジェネティックマークにどのように伝達されるか、関与する分子層（DNAメチル化、ヒストン修飾、非コードRNA）、代表的な実験システム、および可逆性の問題について扱います。可塑性を個体内のエピゲノムの特性として扱い、子孫への伝達については、関連する「世代を超えた遺伝」の項目で扱います。

Core questions

• 環境シグナルはどのような分子経路を介してエピジェネティックマークを修飾するのでしょうか？
• どのような曝露が永続的または一時的なエピジェネティック変化を引き起こすのでしょうか？
• 環境によって誘発されたエピジェネティック変化は可逆的なのでしょうか？
• 可塑性をランダムなエピジェネティックドリフトや遺伝的変異とどのように区別できるのでしょうか？

Key concepts

• DNAメチル化応答性
• ヒストン修飾とクロマチンリモデリング
• 非コードRNA制御
• 準安定エピ対立遺伝子
• 可逆性とエピジェネティック編集
• 感受性の臨界期
• エピジェネティックドリフト

Mechanisms

環境シグナルは、エピジェネティックマークを書き込み、消去し、読み取る酵素に収束する代謝経路、ホルモン経路、およびシグナル伝達経路を介して作用します（Jaenisch & Bird, 2003）。メチル供与体の栄養供給、糖質コルチコイドシグナル伝達、および化学物質曝露は、特定の遺伝子座におけるDNAメチル化およびヒストン状態を変化させ、転写を変化させる可能性があります（Feil & Fraga, 2012）。古典的な実験的実証には、ラットの子孫における母性ケア依存性の糖質コルチコイド受容体プロモーターのメチル化（Weaver et al., 2004）や、マウスのアグーチ準安定エピ対立遺伝子における食事およびビスフェノールA依存性のメチル化が含まれ、ここでは母体の栄養補助が曝露誘発性の低メチル化を打ち消しました（Dolinoy et al., 2007）。このような遺伝子座は、そのメチル化が発達中に確率的に確立されるため、特に感受性が高いとされます。

Clinical relevance

エピジェネティック可塑性は、環境曝露が疾患感受性の変動にどのように寄与するかを説明し、曝露のエピジェネティックバイオマーカーの概念的基礎を提供します。この項目はメカニズムに関する参照であり、個別の診断や治療の決定を支持するものではありません。

Epidemiology

環境可塑性に関するヒトの証拠は、主に喫煙、飢餓、汚染物質などの曝露とDNAメチル化の差異を結びつける観察研究から得られており、因果関係を確立する制御された動物モデルによって補完されています（Feil & Fraga, 2012; Cavalli & Heard, 2019）。個々の遺伝子座における効果量はしばしば小さく、曝露による変化を遺伝的および確率的変動から区別することは、繰り返し生じる方法論的課題です。

History

エピゲノムが環境によって調整可能であるという認識は、JaenischとBird（2003）がそれを内在的および環境的シグナルの統合体として位置づけた2000年代初頭に成熟しました。母性ケアの動物モデル（Weaver et al., 2004）とアグーチマウスのモデル（Dolinoy et al., 2007）は、環境が特定の遺伝子座のメチル化を形成するという典型的な実証となり、FeilとFraga（2012）によって概説されたより広範な分野の基礎を築きました。

Debates

環境によって誘発されたエピジェネティックマークはどの程度可逆的なのでしょうか？

一部の曝露関連マークは長期間安定しているように見えますが、他は一時的であったり、薬理学的に可逆的であったりします。可塑性がオフターゲット効果なしに意図的に逆転できる程度は、依然として活発な研究課題です。

Key figures

• Rudolf Jaenisch
• Adrian Bird
• Michael Meaney
• Moshe Szyf
• Randy Jirtle
• Dana Dolinoy

Seminal works

• jaenisch-bird-2003
• weaver-2004
• dolinoy-2007
• feil-fraga-2012

Frequently asked questions

環境によって誘発されたエピジェネティック変化は永続的なのでしょうか？

必ずしもそうではありません。一部は一時的で、曝露が終了すると元に戻りますが、他は長期間持続します。持続性は、遺伝子座、細胞の種類、および曝露の発達時期に依存します。

準安定エピ対立遺伝子とは何ですか？

そのエピジェネティック状態が発達の初期に確率的に確立される遺伝子座であり、遺伝的に同一の個体でも異なる安定したメチル化状態になる可能性があります。これにより、アグーチマウスで示されるように、環境影響の感受性の高い指標となります。