抗増殖性免疫抑制剤

抗増殖性免疫抑制剤は、活性化されたリンパ球の増殖を阻害することにより免疫応答を抑制する薬剤である。移植医療においては、DNA合成を妨害する抗代謝薬であるミコフェノール酸とアザチオプリン、および主要な増殖シグナル伝達経路を阻害するmTOR阻害薬であるシロリムスとエベロリムスが含まれる。これらは通常、カルシニューリン阻害薬およびステロイドと併用される。

Definition

抗増殖性免疫抑制剤は、プリン（DNA）合成を阻害することによって（ミコフェノール酸、アザチオプリン）、またはラパマイシン標的タンパク質（mTOR）シグナル伝達経路を阻害することによって（シロリムス、エベロリムス）、活性化されたリンパ球のクローン増殖を抑制する薬剤である。

Scope

このトピックでは、維持免疫抑制の第二の柱として使用される抗増殖剤、すなわちプリン合成抗代謝薬（ミコフェノール酸、アザチオプリン）とmTOR阻害薬（シロリムス、エベロリムス）について扱う。これらの薬剤の異なる作用機序、併用療法における補助的な役割、および主な毒性について述べる。これは薬剤クラスに関する参考資料であり、処方ガイドラインではない。

Core questions

• リンパ球の増殖を阻害することが、アロ免疫応答をどのように抑制するのか？
• 抗代謝薬はmTOR阻害薬と作用機序上どのように異なるのか？
• 抗増殖剤は、単独ではなくカルシニューリン阻害薬と併用されるのはなぜか？
• これらの薬剤を特徴づける毒性にはどのようなものがあるか？

Key concepts

• 抗代謝薬（ミコフェノール酸、アザチオプリン）
• イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害
• mTOR阻害薬（シロリムス、エベロリムス）
• リンパ球クローン増殖の遮断
• 骨髄抑制と消化管毒性
• 併用（補助的）免疫抑制

Mechanisms

抗代謝薬はDNA合成に作用する。ミコフェノール酸は、増殖するリンパ球が依存する新規グアノシンヌクレオチド合成の律速酵素であるイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼを選択的に阻害する。一方、アザチオプリンは、より広範にヌクレオチド合成を阻害するプリンアナログに代謝される。mTOR阻害薬であるシロリムスとエベロリムスは、FK結合タンパク質-12に結合し、ラパマイシン標的タンパク質を阻害することで、G1期からS期への細胞周期を促進するサイトカイン駆動シグナルを遮断する。いずれの場合も、活性化されたリンパ球の増殖が阻止され、カルシニューリン阻害薬によって引き起こされる上流の活性化遮断を補完する。クラスに典型的な毒性としては、抗代謝薬では骨髄抑制と消化管症状、mTOR阻害薬では創傷治癒の障害と代謝への影響が挙げられる。

Clinical relevance

抗増殖剤は維持療法における標準的な第二の構成要素であり、アロ免疫応答を2つの点で抑制することを可能にし、拒絶反応率の低下に寄与する。mTOR阻害薬はさらに、カルシニューリン阻害薬を温存する選択肢を提供する。この項目では、参考のために本クラスの薬理学を記述しており、投与量や個別化された治療に関する助言は提供しない。

History

アザチオプリンは、初期の維持免疫抑制剤の一つであり、副腎皮質ステロイドとともに、カルシニューリン阻害薬時代以前の標準的なレジメンを形成していた。その後、ミコフェノール酸モフェチルが導入され、臨床試験においてアザチオプリンと比較して急性拒絶反応を減少させ、好ましい抗代謝薬としてアザチオプリンをほぼ置き換えた。mTOR阻害薬であるシロリムスとエベロリムスは、その後治療選択肢に加えられ、カルシニューリン阻害薬への曝露を温存する可能性が評価された。

Seminal works

• halloran-2004

Frequently asked questions

抗代謝薬はmTOR阻害薬とどのように異なりますか？

ミコフェノール酸やアザチオプリンなどの抗代謝薬は、リンパ球の分裂に必要なDNA構成要素の合成を阻害するのに対し、シロリムスやエベロリムスなどのmTOR阻害薬は、細胞を増殖期へと導く細胞内シグナル伝達経路を阻害します。

これらの薬剤はなぜカルシニューリン阻害薬と併用されるのですか？

カルシニューリン阻害薬はT細胞の活性化を阻害し、一方、抗増殖剤は活性化された細胞のその後の増殖を阻害します。両方を使用することで、拒絶反応の2つの段階を標的とし、各薬剤の投与量を減らすことができます。