Agonismo, antagonismo e agonismo parziale

Farmaci che si legano allo stesso recettore possono agire in modo opposto. Un agonista attiva il recettore e produce una risposta; un antagonista si lega senza attivarlo e blocca l'azione degli agonisti; un agonista parziale attiva il recettore ma può produrre solo una risposta sottomassimale anche a piena occupazione. Queste categorie, insieme all'agonismo inverso, classificano i farmaci in base a ciò che il loro legame determina sull'attività recettoriale.

Definition

Un agonista si lega e attiva un recettore producendo una risposta; un antagonista si lega senza attivarlo e riduce l'effetto degli agonisti; un agonista parziale si lega e attiva il recettore ma produce solo un effetto massimo sottomassimale; un agonista inverso riduce l'attività recettoriale costitutiva (indipendente dall'agonista) al di sotto del livello basale.

Scope

Questo argomento definisce l'agonismo completo, parziale e inverso e l'antagonismo competitivo e non competitivo, ne spiega la base molecolare in termini di affinità ed efficacia e delinea come ciascuno si manifesti nelle curve dose-risposta. Si tratta di una voce di riferimento e didattica che non raccomanda agenti o trattamenti specifici.

Core questions

• Che cosa distingue a livello molecolare un agonista, un antagonista e un agonista parziale?
• Come differiscono l'antagonismo competitivo e quello non competitivo (e l'antagonismo reversibile versus irreversibile)?
• Perché un agonista parziale può agire da antagonista in presenza di un agonista completo?
• Che cos'è un agonista inverso e che cosa implica riguardo all'attività recettoriale costitutiva?

Key concepts

• Agonista completo
• Agonista parziale
• Antagonista (competitivo e non competitivo)
• Antagonismo reversibile versus irreversibile
• Agonista inverso e attività costitutiva
• Blocco superabile versus insuperabile
• Agonismo selettivo di via (functional selectivity)
• Analisi di Schild

Key theories

Modelli recettoriali a due stati (ed estesi)

I recettori sono modellizzati come sistemi in equilibrio tra conformazioni inattiva e attiva; gli agonisti si legano preferenzialmente e stabilizzano lo stato attivo, gli antagonisti si legano senza spostare l'equilibrio, gli agonisti parziali lo spostano incompletamente e gli agonisti inversi stabilizzano lo stato inattivo, rendendo conto dell'intero spettro dell'efficacia dei ligandi, compresi gli effetti sull'attività costitutiva.

Classificazione operazionale dell'agonismo

Il modello operazionale di Black e Leff esprime il comportamento dell'agonista attraverso l'affinità e un termine trasduttore (efficacia), cosicché l'agonismo completo, l'agonismo parziale e l'antagonismo emergono come un continuum di valori di efficacia piuttosto che categorie rigidamente separate.

Mechanisms

I ligandi di un recettore differiscono nell'efficacia. Un agonista completo ha un'efficacia elevata e stabilizza la conformazione attiva del recettore, producendo la risposta tissutale massima; un agonista parziale ha un'efficacia intermedia e non può produrre la risposta massima anche a piena occupazione, cosicché in presenza di un agonista completo abbassa l'effetto complessivo comportandosi da antagonista parziale. Un antagonista competitivo si lega reversibilmente allo stesso sito, ha efficacia zero e sposta la curva concentrazione-risposta dell'agonista verso destra in modo superabile (base dell'analisi di Schild); un antagonista non competitivo o irreversibile deprime la risposta massima. Un agonista inverso riduce l'attività recettoriale al di sotto del livello costitutivo basale. Il riconoscimento dell'agonismo selettivo di via («biased agonism»), in cui un ligando attiva alcune vie a valle (ad esempio la segnalazione mediata dalla proteina G versus quella mediata dall'arrestina) più di altre, ha affinato la semplice dicotomia agonista-antagonista. Definizioni standardizzate di questi termini sono mantenute dalla nomenclatura farmacologica internazionale.

Clinical relevance

Classificare un farmaco come agonista, antagonista, agonista parziale o agonista inverso descrive il modo in cui esso modificherà l'attività del proprio bersaglio rispetto alla segnalazione endogena — per esempio se mima, blocca o sostituisce parzialmente un mediatore naturale. Questa voce è concettuale e didattica e non fornisce indicazioni sulla scelta o sul dosaggio di tali farmaci.

Evidence & guidelines

Il comitato IUPHAR per la nomenclatura dei recettori e la classificazione dei farmaci definisce agonista, agonista parziale, agonista inverso e antagonista, nonché i simboli utilizzati nell'analisi della potenza degli antagonisti (come il pA2), fornendo la terminologia standardizzata per classificare l'azione dei farmaci sui recettori.

History

Ariens (attività intrinseca) e Stephenson (efficacia) negli anni Cinquanta fornirono la base concettuale per distinguere agonisti completi da agonisti parziali e da antagonisti. Schild sviluppò l'analisi quantitativa dell'antagonismo competitivo, e il lavoro di Black sugli antagonisti recettoriali dimostrò l'importanza terapeutica del blocco selettivo. La successiva scoperta dell'attività recettoriale costitutiva introdusse l'agonismo inverso, mentre gli studi sulla segnalazione dipendente dall'arrestina da parte di Lefkowitz e colleghi stabilirono l'agonismo selettivo di via come ulteriore raffinamento della classificazione.

Debates

Quanto è reale e utile l'agonismo selettivo di via?

I ligandi possono attivare preferenzialmente alcune vie a valle rispetto ad altre nello stesso recettore, suggerendo una via per separare gli effetti desiderati da quelli indesiderati; tuttavia, quantificare la selettività di via in modo rigoroso e tradurla in esiti prevedibili rimane metodologicamente controverso.

Key figures

• Robert Stephenson
• Everardus Ariens
• James Black
• Heinz Otto Schild
• Robert Lefkowitz

Seminal works

• black-leff-1983
• stephenson-1956
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

Come può un agonista parziale agire anche da antagonista?

Poiché occupa i recettori ma produce solo un effetto sottomassimale, un agonista parziale compete con un agonista completo per gli stessi siti; in presenza dell'agonista completo abbassa la risposta complessiva, comportandosi quindi funzionalmente da antagonista pur producendo ancora qualche effetto da solo.

Che cos'è un agonista inverso?

Un agonista inverso si lega a un recettore che presenta una certa attività basale (costitutiva) e riduce tale attività al di sotto del suo livello a riposo, producendo un effetto di direzione opposta a quella di un agonista, anziché limitarsi a bloccarne l'azione.