Agonismo, antagonismo ed efficacia
Agonismo, antagonismo ed efficacia sono i concetti fondamentali che descrivono ciò che un farmaco fa dopo aver legato il proprio recettore. L'affinità determina se un ligando si lega; l'efficacia determina ciò che accade in seguito — se il legame attiva il recettore (agonismo), lo attiva parzialmente (agonismo parziale), blocca l'azione di altri ligandi (antagonismo) o sopprime l'attività costitutiva (agonismo inverso). Quest'area raccoglie il vocabolario e il quadro quantitativo che la farmacologia utilizza per classificare l'azione dei farmaci sui recettori.
Definition
L'agonismo è la proprietà di un ligando che attiva un recettore producendo una risposta; l'antagonismo è la proprietà di un ligando che occupa o modifica un recettore senza attivarlo, riducendo così l'effetto degli agonisti; l'efficacia è il parametro che quantifica la capacità di un ligando legato di modificare il comportamento del recettore, distinguendo gli agonisti (efficacia positiva) dagli antagonisti neutri (efficacia zero) e dagli agonisti inversi (efficacia negativa).
Scope
L'area orienta il lettore lungo lo spettro dell'azione farmacologica mediata dai recettori: agonisti completi e parziali, antagonisti competitivi e di altro tipo, agonisti inversi che agiscono su recettori costitutivamente attivi, e il riconoscimento, consolidatosi negli ultimi decenni, che un singolo recettore può essere orientato verso diversi esiti di segnalazione (agonismo selettivo di via, o «biased agonism»). Si tratta di un riferimento concettuale e metodologico nell'ambito della farmacodinamica, non di una guida alla scelta o al dosaggio dei farmaci.
Sub-topics
Core questions
- Che cosa distingue l'affinità dall'efficacia nella descrizione dell'interazione farmaco-recettore?
- Come vengono classificati agonisti, antagonisti e agonisti inversi lungo un unico continuum di efficacia?
- Come correla il modello operazionale la risposta osservata alla relazione concentrazione-effetto dell'agonista sottostante?
- Perché lo stesso recettore può produrre risposte diverse a seconda del ligando che lo attiva?
Key concepts
- Affinità versus efficacia
- Attività intrinseca
- Agonista completo
- Agonista parziale
- Antagonista competitivo
- Agonista inverso
- Attività recettoriale costitutiva (basale)
- Agonismo selettivo di via (functional selectivity)
- Recettori di riserva e riserva recettoriale
Key theories
- Modello operazionale (di Black e Leff) dell'agonismo
- Correla la risposta tissutale osservata alla concentrazione dell'agonista attraverso una costante di affinità e un termine di efficacia (il rapporto trasduttore), separando le proprietà specifiche del farmaco dai fattori dipendenti dal sistema e fornendo una base quantitativa per il confronto tra agonisti.
- Distinzione affinità-efficacia
- Tratta il legame (affinità) e la conseguenza del legame (efficacia) come parametri logicamente distinti, consentendo a ligandi con affinità simile di differire ampiamente nella risposta prodotta.
Mechanisms
L'azione di un farmaco su un recettore viene convenzionalmente scomposta in due fasi: il legame, governato dall'affinità, e il cambiamento di stato del recettore che il legame determina, governato dall'efficacia. Un agonista completo produce la risposta massima che un sistema può esprimere; un agonista parziale produce una risposta sottomassimale anche a piena occupazione recettoriale; un antagonista neutro si lega senza modificare l'attività del recettore e blocca gli agonisti; un agonista inverso riduce la segnalazione recettoriale al di sotto del livello basale (costitutivo). Il modello operazionale di Black e Leff formalizza il modo in cui la risposta osservata si correla all'occupazione recettoriale attraverso un termine di efficacia; lavori successivi hanno riconosciuto che i ligandi possono stabilizzare conformazioni attive distinte, cosicché l'efficacia non è un valore unico ma può differire tra le diverse vie di segnalazione a cui un recettore si accoppia.
Clinical relevance
Questi concetti costituiscono la base per descrivere l'azione di ampie classi di farmaci — agonisti recettoriali, bloccanti e agonisti parziali ricorrono in tutta la farmacologia — e spiegano fenomeni come il motivo per cui un agonista parziale possa comportarsi come antagonista funzionale in presenza di un agonista completo. L'area è un materiale di riferimento per comprendere la classificazione e il meccanismo d'azione dei farmaci; descrive come viene concettualizzata l'azione farmacologica e non costituisce una base per decisioni prescrittive o di dosaggio individuali.
Evidence & guidelines
La terminologia utilizzata in quest'area segue le raccomandazioni del comitato dell'International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR) sulla nomenclatura dei recettori e sulla farmacologia quantitativa, che definiscono agonista, antagonista, efficacia e i relativi simboli per un uso coerente in tutta la letteratura.
History
Il vocabolario dell'agonismo e dell'antagonismo è emerso dalla teoria recettoriale dei primi del Novecento e dai modelli di occupazione, è stato affinato con la distinzione affinità-efficacia a metà secolo e ha acquisito una base quantitativa esplicita con il modello operazionale di Black e Leff nel 1983. La scoperta dell'attività recettoriale costitutiva e dell'agonismo inverso, e successivamente della segnalazione selettiva di via («biased signalling»), ha progressivamente ampliato il quadro concettuale al di là della semplice dicotomia agonista-antagonista.
Key figures
- James W. Black
- Paul Leff
- Terry Kenakin
- David Colquhoun
- Richard R. Neubig
Related topics
Seminal works
- black-leff-1983
- colquhoun-1998
- neubig-2003
Frequently asked questions
- Qual è la differenza tra affinità ed efficacia?
- L'affinità descrive quanto saldamente un ligando si lega al proprio recettore, mentre l'efficacia descrive che cosa il ligando legato fa all'attività del recettore. Due farmaci possono legarsi con uguale intensità ma differire nell'efficacia, cosicché uno agisce da agonista e l'altro da antagonista.
- Un antagonista è lo stesso di un agonista inverso?
- No. Un antagonista neutro si lega senza modificare l'attività del recettore e si limita a bloccare gli agonisti, mentre un agonista inverso riduce attivamente la segnalazione recettoriale al di sotto del livello basale, il che è rilevante solo quando il recettore presenta attività costitutiva.