Pelipatan dan Stabilitas Protein

Masalah fisik tentang bagaimana rantai polipeptida yang tidak terstruktur mencapai lipatan asli yang unik, dan apa yang membuat lipatan tersebut stabil secara marginal namun dapat diandalkan.

Definition

Pelipatan protein adalah proses di mana rantai polipeptida mengadopsi struktur tiga dimensi fungsionalnya; stabilitas adalah perbedaan energi bebas antara keadaan asli tersebut dan ansambel yang tidak terlipat.

Scope

Topik ini memperlakukan pelipatan sebagai masalah termodinamika dan kinetika: keseimbangan energi bebas yang menstabilkan keadaan asli, transisi kooperatif seperti dua keadaan antara bentuk terlipat dan tidak terlipat, dan cara rantai menemukan struktur aslinya dengan cepat meskipun jumlah konformasi yang mungkin sangat banyak. Ini mencakup pengukuran stabilitas dan gambaran lanskap energi, tetapi menyerahkan pelipatan yang dibantu chaperone dan penyakit agregasi ke area terkait.

Core questions

• Kontribusi energi bebas apa yang membuat protein terlipat stabil, dan mengapa stabilitas bersih biasanya kecil?
• Bagaimana rantai menemukan struktur aslinya tanpa mencari semua konformasi (paradoks Levinthal)?
• Mengapa pelipatan sering berperilaku sebagai transisi kooperatif, mendekati dua keadaan?
• Bagaimana stabilitas konformasi diukur secara eksperimental?

Key theories

Hipotesis termodinamika

Struktur asli adalah minimum energi bebas global yang ditentukan oleh urutan asam amino, seperti yang ditunjukkan oleh pelipatan ulang ribonuklease yang terdenaturasi secara reversibel oleh Anfinsen.

Lanskap corong pelipatan

Pelipatan adalah penurunan bias di sepanjang lanskap energi bebas berbentuk corong, yang menyelesaikan paradoks Levinthal karena banyak jalur yang sebagian terlipat mengarah ke bawah menuju minimum asli daripada pencarian acak buta.

Mechanisms

Stabilitas asli muncul dari jumlah interaksi lemah—ikatan hidrogen, penumpukan van der Waals, jembatan garam, dan penguburan hidrofobik residu nonpolar—yang diimbangi oleh entropi konformasi besar yang hilang saat pelipatan, menyisakan stabilisasi bersih hanya puluhan kilojoule per mol. Pelipatan berlangsung melalui pembentukan progresif struktur sekunder dan kolaps hidrofobik di sepanjang lanskap berbentuk corong, sehingga rantai mencapai cekungan asli dalam skala waktu biologis. Denaturan, suhu, atau pH menggeser keseimbangan, dan transisi pembukaan lipatan yang dihasilkan digunakan untuk mengukur stabilitas.

Clinical relevance

Efisiensi dan stabilitas pelipatan adalah inti mengapa beberapa sekuens beragregasi atau salah melipat, sebuah tema yang terkait dengan gangguan konformasi protein; memahami fisika yang mendasarinya adalah latar belakang pendidikan untuk biologi tersebut daripada panduan klinis.

History

Eksperimen pelipatan ulang Anfinsen pada tahun 1960-an menetapkan hipotesis termodinamika; Levinthal kemudian merumuskan paradoks tentang bagaimana pelipatan bisa cepat meskipun ruang konformasi sangat luas, yang diselesaikan oleh gambaran lanskap energi dan corong pelipatan yang dikembangkan pada tahun 1990-an.

Key figures

• Christian Anfinsen
• Cyrus Levinthal
• Ken Dill
• Peter Wolynes

Seminal works

• anfinsen1973
• dillchan1997

Frequently asked questions

Apa itu paradoks Levinthal?

Ini adalah pengamatan bahwa protein tidak dapat melipat dengan secara acak mengambil sampel semua konformasi yang mungkin, karena itu akan memakan waktu yang sangat lama, namun protein nyata melipat dalam mikrodetik hingga detik—menyiratkan bahwa pelipatan mengikuti jalur yang bias dan menurun.

Apakah protein terlipat sangat stabil?

Biasanya hanya secara marginal; energi bebas bersih yang menstabilkan keadaan asli di atas ansambel yang tidak terlipat biasanya sederhana, yang memungkinkan protein melipat secara reversibel dan tetap cukup fleksibel untuk berfungsi.