Dinamika Konformasi dan Alosteri

Bagaimana makromolekul bergerak di antara konformasi, dan bagaimana pengikatan pada satu situs mengubah aktivitas pada situs yang jauh melalui kesetimbangan konformasi yang terhubung.

Definition

Dinamika konformasi adalah gerakan makromolekul yang digerakkan secara termal di antara struktur-struktur yang dapat diaksesnya; alosteri adalah regulasi aktivitas pada satu situs oleh suatu peristiwa pada situs yang berbeda secara spasial, yang dimediasi oleh perubahan konformasi tersebut.

Scope

Topik ini membahas gerakan fungsional makromolekul dan model fisik regulasi alosterik. Ini mencakup skala waktu fluktuasi konformasi, gagasan tentang ensemble konformasi yang sudah ada sebelumnya, dan model dua-keadaan klasik serta model sekuensial kooperativitas, dengan hemoglobin sebagai contoh kanonik. Penentuan struktur statis dan pengikatan kesetimbangan dibahas di tempat lain; di sini penekanannya adalah pada gerakan dan penggandengan.

Core questions

• Pada skala waktu berapa gerakan makromolekuler fungsional terjadi?
• Bagaimana pengikatan pada satu situs dapat mengubah aktivitas pada situs yang jauh?
• Apa yang membedakan model alosteri terkoordinasi dan sekuensial?
• Mengapa ensemble konformasi yang sudah ada sebelumnya merupakan cara yang berguna untuk memikirkan regulasi?

Key theories

Model alosterik terkoordinasi (MWC)

Monod, Wyman, dan Changeux mengusulkan bahwa oligomer simetris saling mengubah antara dua keadaan dengan afinitas ligan yang berbeda, dan pengikatan ligan menggeser kesetimbangan menuju keadaan afinitas tinggi, menghasilkan kooperativitas.

Model alosterik sekuensial (KNF)

Koshland, Némethy, dan Filmer mengusulkan bahwa pengikatan ligan menginduksi perubahan konformasi pada satu subunit yang secara progresif mengubah afinitas tetangganya, memungkinkan keadaan antara yang tidak simetris.

Mechanisms

Makromolekul tidak menempati satu struktur kaku tunggal tetapi berfluktuasi di antara konformasi pada skala waktu dari pikodetik hingga milidetik, sehingga bahkan keadaan istirahatnya adalah sebuah ensemble. Alosteri beroperasi dengan menggeser populasi ensemble tersebut: ligan yang berikatan secara preferensial dengan satu konformasi akan menstabilkannya, dan karena konformasi berbeda dalam aktivitas pada situs lain, situs yang jauh tersebut diatur. Model terkoordinasi dan sekuensial adalah deskripsi pembatas tentang bagaimana subunit dalam oligomer berbagi penggandengan ini, dengan sistem nyata seringkali berada di antara keduanya.

Clinical relevance

Penggandengan alosterik menjelaskan regulasi fisiologis seperti transpor oksigen kooperatif dan dieksploitasi oleh obat-obatan alosterik yang menyetel daripada memblokir target; model fisik di sini adalah konteks edukasi untuk farmakologi tersebut, bukan panduan pengobatan.

History

Pengikatan oksigen kooperatif oleh hemoglobin, yang dikuantifikasi secara awal oleh Hill dan dirasionalisasi secara struktural oleh Perutz, memotivasi model terkoordinasi tahun 1965 oleh Monod, Wyman, dan Changeux serta model sekuensial tahun 1966 oleh Koshland, Némethy, dan Filmer, yang tetap menjadi kutub konseptual alosteri; pandangan ensemble kemudian menyatukan keduanya.

Key figures

• Jacques Monod
• Jeffries Wyman
• Jean-Pierre Changeux
• Daniel Koshland

Seminal works

• monod1965
• koshland1966

Frequently asked questions

Apa itu alosteri dalam istilah sederhana?

Ini adalah regulasi jarak jauh: sesuatu yang mengikat pada satu situs pada makromolekul mengubah cara molekul berperilaku pada situs yang berbeda dan terpisah, dengan menggeser konformasi yang diadopsi molekul.

Apakah struktur protein itu tetap?

Tidak; protein terus-menerus berfluktuasi di antara konformasi terkait, dan gerakan-gerakan ini penting untuk fungsi dan bagaimana peristiwa pengikatan dikomunikasikan di seluruh molekul.