Varian dengan Signifikansi yang Tidak Pasti

Varian dengan signifikansi yang tidak pasti (VUS) adalah perubahan DNA yang bukti-bukti yang tersedia tidak cukup untuk mengklasifikasikannya sebagai penyebab penyakit atau tidak berbahaya. Ini adalah tingkatan tengah dari klasifikasi standar lima kategori, dan ini bukan merupakan temuan tentang risiko pasien, melainkan pernyataan tentang keterbatasan pengetahuan saat ini. Klasifikasi VUS umum terjadi dan dapat diklasifikasikan ulang seiring dengan terkumpulnya bukti.

Definition

Varian dengan signifikansi yang tidak pasti adalah varian sekuens yang bukti-bukti yang terkumpul tidak cukup untuk mengklasifikasikannya sebagai patogenik atau jinak, menempatkannya pada tingkatan tengah dari kerangka klasifikasi terstandardisasi sambil menunggu data lebih lanjut.

Scope

Topik ini menjelaskan mengapa kategori tidak pasti ada, apa yang membedakannya dari klasifikasi patogenik dan jinak, bagaimana varian dapat diklasifikasikan ulang seiring waktu, dan tantangan yang ditimbulkan oleh temuan VUS untuk konseling dan pelaporan laboratorium. Ini membahas masalah interpretasi dan komunikasi ketidakpastian daripada menawarkan aturan untuk tindakan klinis pada VUS.

Core questions

• Mengapa ada kategori tidak pasti antara jinak dan patogenik?
• Jenis bukti apa yang menggeser varian keluar dari tingkatan tidak pasti?
• Bagaimana dan kapan VUS diklasifikasikan ulang?
• Mengapa temuan VUS sulit dikomunikasikan?

Key concepts

• Tingkatan klasifikasi yang tidak pasti
• Bukti yang tidak cukup atau bertentangan
• Reklasifikasi seiring waktu
• Probabilitas patogenisitas
• Komunikasi ketidakpastian
• Ketidakmampuan VUS untuk ditindaklanjuti

Mechanisms

Suatu varian diklasifikasikan sebagai tidak pasti ketika bukti yang dibobot tidak mencapai ambang batas untuk (kemungkinan) patogenik maupun untuk (kemungkinan) jinak, atau ketika bukti tersebut saling bertentangan secara internal (Richards et al., 2015). Di bawah reformulasi Bayesian dari kriteria, tingkatan tidak pasti sesuai dengan pita probabilitas posterior patogenisitas yang menengah daripada keadaan biologis yang diskrit (Tavtigian et al., 2018). Karena klasifikasi mencerminkan bukti saat ini, data yang terkumpul, seperti informasi frekuensi populasi baru, studi fungsional, keluarga yang terkena dampak tambahan, atau interpretasi bersama antar laboratorium, dapat menggeser varian ke tingkatan jinak atau patogenik; varian jumlah salinan juga tunduk pada klasifikasi yang tidak pasti di bawah standar mereka sendiri (Riggs et al., 2020).

Clinical relevance

VUS, berdasarkan definisi, tidak ditetapkan sebagai dapat ditindaklanjuti secara klinis, dan memahami hal ini sangat penting untuk menilai dan mengomunikasikan hasil genetik tanpa melebih-lebihkan atau mengabaikannya. Topik ini menjelaskan apa arti klasifikasi yang tidak pasti dan bagaimana hal itu dapat berubah; ini adalah laporan referensi dan tidak mengarahkan manajemen klinis varian spesifik apa pun.

Epidemiology

Klasifikasi yang tidak pasti sering terjadi dalam sekuensing klinis, terutama untuk tes yang luas dan untuk gen atau populasi dengan data referensi yang jarang; frekuensinya cenderung menurun seiring waktu untuk gen tertentu seiring dengan terkumpulnya bukti bersama dan varian diklasifikasikan ulang (Richards et al., 2015).

History

Kategori tidak pasti yang eksplisit diformalkan sebagai bagian tengah dari skema ACMG/AMP lima tingkatan, memberikan laboratorium cara yang terdefinisi untuk melaporkan varian yang tidak dapat diselesaikan oleh bukti (Richards et al., 2015). Pemodelan Bayesian selanjutnya mengklarifikasi bahwa tingkatan ini mewakili probabilitas menengah daripada keadaan tetap, dan bahwa ambang batas, bukan biologi, memisahkannya dari tingkatan yang berdekatan (Tavtigian et al., 2018).

Debates

Bagaimana seharusnya batas pita yang tidak pasti ditentukan?

Di mana menetapkan ambang probabilitas yang memisahkan tidak pasti dari kemungkinan jinak dan kemungkinan patogenik memengaruhi berapa banyak varian yang disebut tidak pasti, dan pemodelan kuantitatif telah digunakan untuk memperdebatkan batas yang lebih konsisten.

Key figures

• Sue Richards
• Heidi Rehm
• Sean Tavtigian

Seminal works

• richards-2015
• tavtigian-2018

Frequently asked questions

Apakah varian dengan signifikansi yang tidak pasti berarti seseorang menderita penyakit?

Tidak. Ini berarti bukti saat ini tidak cukup untuk menyatakan apakah varian tersebut berbahaya atau tidak berbahaya. Ini adalah pernyataan tentang keterbatasan pengetahuan, bukan temuan risiko yang sudah pasti.

Bisakah VUS mengubah klasifikasi di kemudian hari?

Ya. Seiring dengan terkumpulnya bukti baru, seperti data populasi, studi fungsional, atau interpretasi laboratorium bersama, suatu varian dapat diklasifikasikan ulang menjadi jinak atau patogenik.