Fosforilasi dan Defosforilasi

Fosforilasi dan defosforilasi adalah penambahan dan penghilangan gugus fosfat secara reversibel pada protein, bentuk kontrol pasca-translasi yang paling luas di sel eukariotik. Protein kinase menempelkan fosfat dari ATP ke residu asam amino spesifik, dan protein fosfatase menghilangkannya; keseimbangan antara aktivitas yang berlawanan ini bertindak sebagai sakelar molekuler yang mengaktifkan atau menonaktifkan enzim dan protein pensinyalan.

Definition

Fosforilasi adalah transfer gugus fosfat yang dikatalisis oleh enzim, biasanya dari ATP, ke residu serin, treonin, atau tirosin dari suatu protein oleh kinase; defosforilasi adalah penghilangannya oleh fosfatase, dan siklus reversibel ini mengatur aktivitas protein yang dimodifikasi.

Scope

Entri ini mencakup kimia fosforilasi protein, peran kinase dan fosfatase, residu yang dimodifikasi, dan cara fosforilasi reversibel berfungsi sebagai sakelar dalam metabolisme dan transduksi sinyal. Ini adalah topik referensi dalam regulasi enzim dan tidak memberikan instruksi klinis atau terapeutik.

Core questions

• Bagaimana penambahan gugus fosfat mengubah aktivitas enzim?
• Mengapa keseimbangan kinase-fosfatase, bukan salah satunya saja, yang menentukan keadaan regulasi?
• Residu asam amino mana yang terfosforilasi dan mengapa ini penting?
• Bagaimana fosforilasi reversibel menyebarkan sinyal melalui sel?

Key concepts

• Protein kinase dan transfer fosfat yang bergantung pada ATP
• Protein fosfatase dan penghilangan fosfat
• Fosforilasi serin, treonin, dan tirosin
• Keseimbangan kinase-fosfatase
• Kaskade fosforilasi dan amplifikasi sinyal
• Domain pengikat fosfopeptida (misalnya, SH2)

Key theories

Fosforilasi reversibel sebagai sakelar regulasi

Krebs dan Beavo mensintesis bukti bahwa kinase dan fosfatase yang berlawanan menciptakan sakelar reversibel yang mengontrol aktivitas enzim, menetapkan fosforilasi sebagai prinsip regulasi umum daripada kasus khusus.

Mechanisms

Protein kinase mengkatalisis transfer gamma-fosfat dari ATP ke gugus hidroksil residu serin, treonin, atau tirosin, memperkenalkan gugus besar bermuatan negatif yang mengubah struktur lokal dan elektrostatika. Perubahan konformasi dan muatan ini dapat mengaktifkan atau menonaktifkan enzim target atau menciptakan atau menghancurkan permukaan pengikat untuk protein mitra; modul khusus seperti domain SH2 mengenali residu terfosforilasi dan dengan demikian merakit kompleks pensinyalan. Karena modifikasi ini reversibel, protein fosfatase menghilangkan fosfat dan mengatur ulang protein, sehingga fosforilasi keadaan tunak dari setiap situs mencerminkan aktivitas relatif dari kinase dan fosfatase yang berlawanan. Disusun secara berurutan, kinase membentuk kaskade yang memperkuat dan mengintegrasikan sinyal. Genom manusia mengkodekan komplemen kinase yang besar, menggarisbawahi betapa sentralnya mekanisme ini untuk regulasi seluler.

Clinical relevance

Fosforilasi yang tidak teratur merupakan pusat dari banyak jalur penyakit, dan protein kinase termasuk di antara target obat yang paling banyak dikejar, sehingga topik ini mendasar bagi biokimia dalam kedokteran. Entri ini menjelaskan mekanisme yang mendasari untuk referensi dan bukan merupakan dasar untuk keputusan diagnostik atau pengobatan.

History

Fosforilasi protein reversibel ditemukan pada tahun 1950-an oleh Krebs dan Fischer melalui pekerjaan mereka tentang aktivasi glikogen fosforilase, yang kemudian mereka berbagi Hadiah Nobel. Tinjauan Krebs dan Beavo tahun 1979 mengkonsolidasikan prinsip tersebut di banyak enzim, dan pengakuan fosforilasi tirosin memperluasnya ke pertumbuhan dan pensinyalan. Katalogisasi kinom manusia pada tahun 2002 oleh Manning dan rekan-rekannya kemudian memetakan seluruh set protein kinase manusia, membingkai studi modern tentang regulasi berbasis fosforilasi.

Key figures

• Edwin Krebs
• Edmond Fischer
• Tony Hunter
• Gerard Manning

Seminal works

• krebs-beavo-1979
• hunter-1995
• manning-2002

Frequently asked questions

Mengapa fosforilasi disebut modifikasi reversibel?

Karena kinase menambahkan gugus fosfat dan fosfatase dapat menghilangkannya, protein yang sama dapat diubah bolak-balik antara keadaan terfosforilasi dan tidak terfosforilasi.

Asam amino mana yang paling umum terfosforilasi?

Pada protein eukariotik, residu serin, treonin, dan tirosin adalah target yang biasa, karena gugus hidroksilnya dapat menerima fosfat yang ditransfer.