Mekanisme Aksi Insulin dan Pensinyalan Reseptor

Insulin bekerja pada sel targetnya dengan mengikat reseptor insulin, yaitu reseptor tirosin kinase pada permukaan sel. Aktivasi reseptor meluncurkan kaskade pensinyalan intraseluler yang, pada otot dan lemak, memindahkan transporter glukosa GLUT4 ke membran sel untuk mengambil glukosa, dan di hati menekan produksi glukosa sambil mendorong penyimpanannya. Sinyal-sinyal ini mengoordinasikan peralihan tubuh ke keadaan anabolik, penyimpanan bahan bakar setelah makan.

Definition

Mekanisme aksi insulin adalah rangkaian peristiwa molekuler di mana pengikatan insulin ke reseptor tirosin kinase permukaan selnya mengaktifkan kaskade pensinyalan intraseluler, terutama jalur IRS-PI3K-Akt, untuk menstimulasi pengambilan dan penyimpanan glukosa serta menekan produksi glukosa hepatik.

Scope

Topik ini mencakup reseptor insulin dan aktivitas tirosin kinasenya, protein substrat reseptor insulin (IRS), cabang PI3K-Akt yang memediasi tindakan metabolik, translokasi GLUT4 dan pengambilan glukosa, serta konsep resistensi insulin sebagai pensinyalan yang terganggu. Ini adalah penjelasan referensi-edukasi tentang fisiologi pensinyalan normal dan disregulasinya, tanpa panduan diagnostik atau pengobatan.

Core questions

• Bagaimana reseptor insulin mengubah pengikatan hormon menjadi sinyal intraseluler?
• Apa saja cabang utama jaringan pensinyalan insulin dan apa fungsi masing-masing?
• Bagaimana pensinyalan insulin memindahkan GLUT4 ke membran untuk memungkinkan pengambilan glukosa?
• Bagaimana insulin bekerja secara berbeda di hati, otot, dan jaringan adiposa?
• Apa yang direpresentasikan oleh resistensi insulin pada tingkat pensinyalan?

Key concepts

• Reseptor insulin (reseptor tirosin kinase)
• Protein substrat reseptor insulin (IRS)
• Pensinyalan PI3K-Akt
• Translokasi GLUT4
• Sintesis glikogen dan penekanan glukoneogenesis
• Jalur pertumbuhan Ras-MAPK
• Resistensi insulin

Key theories

Jalur IRS-PI3K-Akt sebagai lengan metabolik pensinyalan insulin

Pengikatan insulin mengaktifkan reseptor tirosin kinase, yang memfosforilasi protein IRS; ini merekrut PI3K dan mengaktifkan Akt, simpul sentral yang mendorong translokasi GLUT4, sintesis glikogen, dan penekanan glukoneogenesis, sementara lengan Ras-MAPK yang terpisah memediasi efek terkait pertumbuhan.

Mechanisms

Insulin mengikat subunit alfa ekstraseluler reseptornya, mengaktifkan tirosin kinase intraseluler dari subunit beta, yang mengalami autofosforilasi dan memfosforilasi protein substrat reseptor insulin (IRS). IRS yang terfosforilasi merekrut PI3K, menghasilkan sinyal lipid yang mengaktifkan Akt (PKB). Akt mendorong tindakan metabolik insulin: translokasi vesikel GLUT4 ke membran plasma di otot dan lemak untuk memungkinkan pengambilan glukosa, aktivasi sintesis glikogen, dan penekanan glukoneogenesis hepatik. Cabang Ras-MAPK paralel memediasi efek pendorong pertumbuhan hormon. Resistensi insulin mencerminkan transmisi yang terganggu melalui jaringan ini, seringkali pada tingkat IRS-PI3K-Akt (Saltiel & Kahn, 2001; Petersen & Shulman, 2018; Shepherd & Kahn, 1999).

Clinical relevance

Pensinyalan insulin yang terganggu adalah definisi molekuler dari resistensi insulin, fitur inti dari diabetes tipe 2, obesitas, dan sindrom metabolik. Pemahaman tentang langkah-langkah mana dalam kaskade yang terpengaruh membingkai bagaimana peneliti menafsirkan penyakit metabolik dan tindakan pendekatan yang mensensitisasi insulin. Entri ini menjelaskan pensinyalan normal dan gangguannya untuk referensi edukasi dan bukan merupakan dasar untuk diagnosis atau pengobatan (Samuel & Shulman, 2012).

History

Reseptor insulin dikarakterisasi sebagai tirosin kinase pada tahun 1980-an, dan protein adaptor IRS serta kaskade PI3K-Akt didefinisikan sepanjang tahun 1990-an, membentuk peta molekuler aksi insulin. Pengakuan bahwa GLUT4 adalah transporter glukosa yang responsif terhadap insulin menghubungkan kaskade pensinyalan dengan pengambilan glukosa, dan pekerjaan selanjutnya mengaitkan cacat pada jalur ini dengan resistensi insulin (Shepherd & Kahn, 1999; Saltiel & Kahn, 2001).

Debates

Di mana letak lesi utama resistensi insulin?

Resistensi insulin telah dikaitkan secara bervariasi dengan penghambatan pensinyalan proksimal yang diinduksi lipid, jalur inflamasi, disfungsi mitokondria, dan mekanisme lainnya; cacat mana yang primer versus sekunder, dan bagaimana perbedaannya di seluruh jaringan, masih diperdebatkan.

Key figures

• C. Ronald Kahn
• Alan Saltiel
• Gerald Shulman
• Barbara Kahn
• Morris White

Seminal works

• saltiel-kahn-2001
• shepherd-kahn-1999
• petersen-shulman-2018

Frequently asked questions

Bagaimana insulin membantu sel mengambil glukosa?

Dengan mengaktifkan kaskade pensinyalan (reseptor ke IRS ke PI3K ke Akt) yang memindahkan transporter GLUT4 ke permukaan sel otot dan lemak, membuka saluran bagi glukosa untuk masuk.

Apa itu resistensi insulin pada tingkat molekuler?

Ini adalah respons seluler yang berkurang terhadap insulin, di mana kaskade pensinyalan di hilir reseptor mentransmisikan sinyal dengan buruk, sehingga jaringan target mengambil lebih sedikit glukosa dan hati menekan keluaran glukosa kurang efektif.