Lokus Sifat Kuantitatif Ekspresi (eQTL)

Lokus sifat kuantitatif ekspresi (eQTL) adalah wilayah genomik — biasanya ditandai oleh varian genetik — yang alelnya secara statistik terkait dengan tingkat ekspresi satu atau lebih gen. Dengan memperlakukan kelimpahan transkrip sebagai fenotipe kuantitatif, pemetaan eQTL menghubungkan genom dengan transkriptom dan menyediakan mekanisme di mana varian non-pengkodean, termasuk banyak yang terkait penyakit, dapat memengaruhi biologi dengan mengatur seberapa banyak suatu gen diekspresikan.

Definition

Lokus sifat kuantitatif ekspresi adalah lokus di mana variasi genetik dikaitkan dengan variasi tingkat ekspresi suatu gen; pemetaan eQTL mengidentifikasi lokus tersebut dengan menguji asosiasi statistik antara genotipe dan kelimpahan transkrip yang terukur.

Scope

Topik ini mencakup konsep dan pemetaan eQTL: perbedaan antara efek lokal (cis) dan jarak jauh (trans), regresi ekspresi pada genotipe, ketergantungan jaringan dan jenis sel, serta penggunaan eQTL untuk menginterpretasikan sinyal asosiasi di seluruh genom melalui kolokalisasi. Ini adalah referensi metodologis dan konseptual dalam transkriptomik dan tidak memberikan panduan klinis.

Core questions

• Varian genetik mana yang terkait dengan tingkat ekspresi gen mana?
• Apakah suatu varian bekerja secara lokal pada gen terdekat (cis) atau dari jarak jauh pada gen di tempat lain (trans)?
• Bagaimana efek eQTL bervariasi di berbagai jaringan dan jenis sel?
• Bagaimana eQTL dapat membantu menjelaskan fungsi varian non-pengkodean yang terkait penyakit?

Key concepts

• Ekspresi sebagai fenotipe kuantitatif
• Cis-eQTL versus trans-eQTL
• Pengujian asosiasi genotipe-ekspresi
• Spesifisitas jaringan dan jenis sel
• Ketidakseimbangan ekspresi alelik
• Kolokalisasi dengan sinyal GWAS
• Koreksi pengujian berganda di seluruh gen dan varian

Mechanisms

Pemetaan eQTL memasangkan data genotipe dengan pengukuran transkriptom dari individu yang sama dan, untuk setiap gen, menguji apakah ekspresi bervariasi secara sistematis dengan alel pada varian terdekat atau di seluruh genom, biasanya dengan regresi. Varian di dekat gen yang mereka pengaruhi disebut cis-eQTL dan seringkali bekerja dengan mengubah promotor, penambah (enhancer), atau stabilitas transkrip, sedangkan trans-eQTL bekerja dari jarak jauh, seringkali melalui regulator perantara seperti faktor transkripsi. Karena efek regulasi seringkali spesifik konteks, varian yang sama mungkin merupakan eQTL di satu jaringan atau jenis sel tetapi tidak di jaringan atau jenis sel lain, seperti yang ditunjukkan oleh Dimas dan rekan untuk ketergantungan jenis sel dan seperti yang dipetakan oleh atlas GTEx di banyak jaringan manusia. Ketika eQTL bertepatan dengan sinyal asosiasi penyakit, analisis kolokalisasi dapat menyarankan bahwa varian tersebut memengaruhi sifat dengan mengatur ekspresi gen tersebut; studi pengurutan transkriptom-dan-genom seperti Lappalainen dan rekan selanjutnya menghubungkan varian dengan tingkat ekspresi dan struktur transkrip.

Clinical relevance

eQTL sangat penting untuk menginterpretasikan sebagian besar varian terkait penyakit yang berada di wilayah non-pengkodean, dengan menominasikan gen yang regulasinya diubah oleh varian tersebut. Sebagai topik referensi, entri ini menjelaskan bagaimana tautan genotipe-ke-ekspresi ditetapkan dan digunakan dalam penelitian; ini bukan dasar untuk keputusan diagnostik atau pengobatan individu.

Evidence & guidelines

Sumber daya referensi meliputi studi eQTL populasi (Dimas dan rekan; Lappalainen dan rekan) dan atlas GTEx, yang bersama-sama mendefinisikan pendekatan standar untuk pemetaan cis/trans, spesifisitas jaringan, dan integrasi dengan studi asosiasi. Ini adalah referensi metodologis daripada pedoman klinis.

History

Gagasan untuk memperlakukan ekspresi gen sebagai sifat kuantitatif yang dapat diwariskan mulai berkembang pada tahun 2000-an, ketika genotipe di seluruh genom digabungkan dengan profil ekspresi untuk memetakan varian regulasi cis dan trans. Studi hingga tahun 2009 menetapkan ketergantungan efek eQTL pada jenis sel dan jaringan, studi berbasis pengurutan sekitar tahun 2013 menghubungkan varian dengan tingkat ekspresi dan penggunaan isoform, dan proyek GTEx kemudian menghasilkan atlas referensi di seluruh jaringan tentang efek regulasi genetik.

Debates

Mendeteksi dan mereplikasi trans-eQTL

Cis-eQTL relatif mudah dideteksi karena efeknya lokal dan pengujiannya terbatas, sedangkan trans-eQTL memerlukan pengujian di seluruh genom, memiliki efek yang lebih kecil, dan lebih sulit direplikasi, sehingga lanskap regulasi jarak jauh belum terpetakan sepenuhnya.

Key figures

• Emmanouil Dermitzakis
• Tuuli Lappalainen
• Barbara Stranger

Seminal works

• dimas-2009
• lappalainen-2013
• gtex-2020

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara cis-eQTL dan trans-eQTL?

Cis-eQTL adalah varian yang terletak di dekat gen yang ekspresinya dipengaruhinya dan biasanya bekerja secara lokal, misalnya pada promotor atau penambah (enhancer). Trans-eQTL memengaruhi gen yang jauh di dalam genom, seringkali secara tidak langsung melalui regulator perantara seperti faktor transkripsi.

Mengapa eQTL berguna untuk menginterpretasikan hasil GWAS?

Banyak varian terkait penyakit terletak di DNA non-pengkodean dan tidak mengubah protein secara langsung. Jika varian tersebut juga merupakan eQTL, itu menunjukkan gen yang ekspresinya diatur, menawarkan mekanisme yang masuk akal tentang bagaimana varian tersebut memengaruhi sifat.