Agonis Parsial, Efikasi, dan Aktivitas Intrinsik

Agonis parsial adalah ligan yang mengaktifkan reseptor, tetapi bahkan pada okupansi penuh, menghasilkan respons yang lebih kecil daripada maksimum sistem. Agonis parsial berada di antara agonis penuh dan antagonis pada kontinum efikasi, dan secara historis digambarkan oleh aktivitas intrinsiknya — rasio efek maksimalnya terhadap agonis penuh. Fitur khasnya adalah bahwa, dengan adanya agonis penuh, agonis parsial dapat mengurangi respons keseluruhan, bertindak sebagai antagonis fungsional.

Definition

Agonis parsial adalah ligan yang respons maksimalnya yang dapat dicapai berada di bawah maksimum sistem bahkan ketika okupansi reseptor lengkap, mencerminkan efikasi intrinsik yang positif tetapi lebih rendah daripada agonis penuh; aktivitas intrinsik secara historis menyatakan ini sebagai rasio efek maksimal ligan terhadap agonis penuh referensi.

Scope

Topik ini mencakup definisi agonis parsial, konsep klasik aktivitas intrinsik, parameter modern efikasi, dan perilaku agonis-antagonis ganda dari agonis parsial. Ini adalah referensi metodologis dalam farmakodinamika dan tidak membahas pemilihan atau dosis obat.

Core questions

• Apa yang membedakan agonis parsial dari agonis penuh dan dari antagonis?
• Bagaimana konsep klasik 'aktivitas intrinsik' dan 'efikasi' modern berbeda?
• Mengapa agonis parsial dapat mengurangi respons dengan adanya agonis penuh?
• Bagaimana cadangan reseptor memengaruhi apakah ligan tampak penuh atau parsial?

Key concepts

• Aktivitas intrinsik
• Efikasi intrinsik
• Emax submaximal / efek plafon
• Agonis parsial sebagai antagonis fungsional
• Kontinum efikasi
• Ketergantungan sistem (cadangan)

Key theories

Efikasi dan aktivitas intrinsik

Aktivitas intrinsik Ariens (istilah proporsional yang mengukur efek maksimal) dan efikasi Stephenson (sifat kompleks obat-reseptor) mengubah agonisme parsial menjadi sifat bertingkat; penggunaan modern memperlakukan efikasi sebagai parameter yang menempatkan ligan pada kontinum dari agonis penuh hingga agonis invers.

Model operasional (Black-Leff)

Merepresentasikan agonis parsial sebagai memiliki rasio transduser menengah, sehingga kurva konsentrasi-responsnya jenuh di bawah maksimum jaringan bahkan pada okupansi penuh.

Mechanisms

Agonis parsial mengikat dan mengaktifkan reseptor tetapi menstabilkan keadaan aktif kurang efektif daripada agonis penuh, sehingga fraksi reseptor dalam konformasi aktif, dan karenanya respons maksimal, lebih rendah. Karena respons mencapai batas di bawah maksimum sistem bahkan pada konsentrasi jenuh, agonis parsial tidak dapat sepenuhnya menggantikan agonis penuh. Ketika agonis penuh juga ada dan reseptor terbatas, agonis parsial bersaing untuk okupansi dan menggantikan pengikatan efikasi tinggi dengan pengikatan efikasi rendah, menurunkan respons bersih — dasar antagonisme fungsional (jelas) nya. Apakah ligan tertentu muncul sebagai penuh atau parsial juga tergantung pada cadangan reseptor jaringan: dalam sistem yang sangat diperkuat, ligan dengan efikasi sedang mungkin tampak hampir penuh, sedangkan dalam sistem dengan sedikit cadangan, ligan yang sama tampak jelas parsial.

Clinical relevance

Agonisme parsial mendasari perilaku beberapa kelas obat penting dan menjelaskan fitur karakteristik seperti batas efek dan kemampuan untuk merangsang atau meredam respons tergantung pada tingkat agonis endogen yang berlaku. Entri ini adalah materi referensi tentang bagaimana tindakan agonis parsial didefinisikan dan dikuantifikasi; ini bukan dasar untuk keputusan pengobatan atau dosis individu.

Evidence & guidelines

Istilah agonis parsial, efikasi, dan aktivitas intrinsik yang digunakan di sini mengikuti rekomendasi IUPHAR tentang istilah dan simbol dalam farmakologi kuantitatif.

History

Gagasan bahwa agonis berbeda dalam maksimum yang dapat mereka hasilkan muncul dari konsep aktivitas intrinsik Ariens (1954) dan konsep efikasi Stephenson (1956), yang memisahkan kekuatan aktivasi reseptor dari afinitas pengikatan. Model operasional Black dan Leff (1983) kemudian memberikan agonisme parsial bentuk kuantitatif sebagai parameter efikasi menengah, dan model keadaan reseptor selanjutnya mengaitkannya dengan proporsi reseptor yang distabilkan dalam konformasi aktif.

Key figures

• E. J. Ariens
• R. P. Stephenson
• James W. Black
• Paul Leff
• David Colquhoun

Seminal works

• black-leff-1983
• colquhoun-1998
• neubig-2003

Frequently asked questions

Mengapa agonis parsial memiliki 'plafon' pada efeknya?

Karena efikasi intrinsiknya lebih rendah daripada agonis penuh, ia tidak dapat mendorong sistem reseptor ke maksimumnya, sehingga responsnya mendatar di bawah maksimum sistem bahkan ketika setiap reseptor terisi.

Bagaimana obat yang sama dapat bertindak sebagai agonis dan antagonis?

Sendirian, agonis parsial menghasilkan respons submaximal. Ketika agonis penuh juga ada, agonis parsial bersaing untuk reseptor dan menurunkan respons keseluruhan, sehingga ia berperilaku sebagai antagonis fungsional dalam pengaturan tersebut.