Hubungan Dosis-Respons

Hubungan dosis-respons menjelaskan bagaimana probabilitas atau besaran suatu efek berubah seiring dengan peningkatan dosis suatu agen. Dalam kesehatan lingkungan, ini adalah jembatan kuantitatif antara perkiraan paparan dan efek kesehatan yang diharapkan, serta membentuk cara penalaran tentang ambang batas dan tingkat yang dapat diterima.

Definition

Hubungan dosis-respons adalah asosiasi antara jumlah agen yang diterima (dosis) dan respons biologis yang dihasilkan, yang diekspresikan sebagai kurva yang menghubungkan dosis dengan probabilitas (kuantal) atau besaran (bertahap) suatu efek.

Scope

Topik ini mencakup bentuk dan interpretasi kurva dosis-respons (dan paparan-respons), perbedaan antara model ambang batas dan non-ambang batas (linear tanpa ambang batas), titik awal yang digunakan untuk meringkasnya seperti tingkat tanpa efek samping yang teramati (NOAEL) dan dosis acuan (benchmark dose), serta perdebatan mengenai perilaku dosis rendah. Ini adalah perlakuan referensi dan tidak menetapkan atau merekomendasikan batas paparan.

Core questions

• Bagaimana besaran atau probabilitas efek berubah dengan dosis?
• Apakah ada ambang batas di bawahnya tidak ada efek yang terjadi, atau apakah risiko meluas hingga dosis terendah?
• Bagaimana data dosis-respons diringkas menjadi titik awal untuk penilaian?
• Mengapa ekstrapolasi dosis rendah memiliki ketidakpastian terbesar?

Key concepts

• Dosis-respons bertahap versus kuantal
• Dosis ambang batas
• Tingkat tanpa efek samping yang teramati (NOAEL)
• Tingkat efek samping terendah yang teramati (LOAEL)
• Dosis acuan (BMD)
• Model linear tanpa ambang batas
• Ekstrapolasi dosis rendah dan ketidakpastian

Mechanisms

Seiring peningkatan dosis, lebih banyak target molekuler yang terlibat dan respons meningkat, menghasilkan kurva yang umumnya berbentuk sigmoidal pada skala log-dosis. Respons bertahap menggambarkan peningkatan besaran pada individu atau rata-rata populasi; respons kuantal menggambarkan peningkatan proporsi populasi yang melampaui efek yang ditentukan. Untuk banyak efek non-karsinogenik, diasumsikan ada ambang batas, yang diringkas oleh NOAEL/LOAEL atau, secara lebih kuat, oleh dosis acuan yang dimodelkan (Crump 1984; Klaassen 2018). Untuk beberapa agen, terutama karsinogen genotoksik, digunakan model linear tanpa ambang batas, yang menyiratkan risiko tetap ada pada dosis rendah. Secara empiris, gradien paparan-respons seperti hubungan terbalik antara mangan dalam air dan skor kognitif anak-anak mengilustrasikan bagaimana data observasional menginformasikan bentuk kurva (Bouchard 2011).

Clinical relevance

Hubungan dosis-respons menentukan bagaimana perkiraan paparan diterjemahkan menjadi efek kesehatan populasi yang diharapkan dan membingkai apakah tingkat 'aman' dapat didefinisikan. Entri ini menjelaskan bagaimana penalaran tersebut bekerja untuk tujuan menilai bukti; ini tidak memberikan batas paparan, ambang batas skrining, atau saran perawatan individu.

Epidemiology

Gradien paparan-respons yang teramati adalah salah satu bukti kunci untuk kausalitas lingkungan, karena hubungan monotonik memperkuat interpretasi kausal (Bouchard 2011). Pada skala populasi, kontribusi lingkungan yang besar terhadap penyakit menyiratkan bahwa bahkan risiko per unit yang sederhana dapat membawa beban agregat yang substansial (Rappaport & Smith 2010).

Evidence & guidelines

Penilaian dosis-respons adalah langkah formal kedua dari kerangka penilaian risiko NRC 1983, di mana titik awal seperti NOAEL dan dosis acuan diturunkan dan asumsi ekstrapolasi dosis rendah dibuat eksplisit (NRC 1983; Crump 1984).

History

Gagasan dosis-respons berasal dari diktum Paracelsus bahwa dosislah yang membuat racun dan diformalkan dalam farmakologi dan toksikologi abad kedua puluh. Pendekatan NOAEL/LOAEL mendominasi praktik regulasi hingga metode dosis acuan Crump tahun 1984 menawarkan alternatif berbasis model yang menggunakan seluruh kurva, dan perdebatan mengenai perilaku ambang batas versus linear tanpa ambang batas pada dosis rendah terus berlanjut sejak saat itu.

Debates

Perilaku dosis rendah ambang batas versus non-ambang batas (dan hormetik)

Apakah efek memiliki ambang batas sejati, mengikuti hubungan linear tanpa ambang batas, atau bahkan membalik arah pada dosis yang sangat rendah, masih belum terpecahkan dan spesifik agen; pilihan ini sangat memengaruhi perkiraan risiko dosis rendah dan interpretasi tingkat 'aman'.

Key figures

• Kenny Crump
• Maryse Bouchard
• Curtis Klaassen

Seminal works

• crump-1984
• nrc-1983

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara dosis-respons bertahap dan kuantal?

Dosis-respons bertahap mengukur bagaimana besaran suatu efek meningkat dengan dosis pada individu atau sebagai rata-rata populasi, sedangkan dosis-respons kuantal mengukur proporsi populasi yang melampaui efek 'semua-atau-tidak sama sekali' yang ditentukan seiring peningkatan dosis.

Apa itu dosis acuan (benchmark dose)?

Dosis acuan adalah dosis yang diperkirakan dari model seluruh kurva dosis-respons untuk menghasilkan peningkatan respons yang kecil dan telah ditentukan sebelumnya; ini adalah titik awal yang lebih berdasar secara statistik daripada NOAEL tunggal karena menggunakan semua data.