Inhibitor Antikolinesterase

Obat antikolinesterase, atau inhibitor kolinesterase, adalah agen yang memblokir enzim asetilkolinesterase (dan dalam beberapa kasus butirilkolinesterase), mengurangi pemecahan asetilkolin sehingga meningkatkan dan memperpanjang konsentrasinya pada sinaps kolinergik. Karena mereka memperkuat transmisi kolinergik endogen daripada mengaktifkan reseptor secara langsung, mereka bertindak sebagai kolinomimetik tidak langsung. Kelas ini mencakup inhibitor reversibel yang digunakan secara terapeutik dan inhibitor organofosfor ireversibel yang merupakan inti toksikologi.

Definition

Obat antikolinesterase adalah inhibitor asetilkolinesterase (dan terkadang butirilkolinesterase) yang memperlambat hidrolisis asetilkolin, sehingga meningkatkan konsentrasi sinaptiknya dan secara tidak langsung meningkatkan transmisi kolinergik.

Scope

Entri ini mencakup mekanisme inhibisi kolinesterase, perbedaan antara inhibitor reversibel (seperti fisostigmin, neostigmin, piridostigmin, dan agen yang bekerja secara sentral donepezil, rivastigmin, dan galantamin) dan inhibitor organofosfor ireversibel, serta amplifikasi sinyal kolinergik yang dihasilkan pada situs muskarinik dan nikotinik. Ini membahas kelas terapeutik dan padanannya dalam toksikologi pada tingkat konseptual, tanpa dosis atau panduan perawatan individual.

Core questions

• Apakah inhibitor tersebut reversibel atau ireversibel, dan bagaimana hal itu mengatur durasi kerja dan pemulihan?
• Apakah agen tersebut menembus sistem saraf pusat, dan bagaimana hal itu menentukan apakah efeknya perifer atau sentral?
• Bagaimana mekanisme yang sama yang mendasari penggunaan terapeutik juga menjelaskan toksisitas organofosfat?

Key concepts

• Asetilkolinesterase dan butirilkolinesterase
• Inhibisi reversibel versus ireversibel
• Inhibitor karbamat (fisostigmin, neostigmin, piridostigmin)
• Inhibitor yang bekerja secara sentral (donepezil, rivastigmin, galantamin)
• Inhibitor organofosfor dan penuaan enzim
• Aksi kolinomimetik tidak langsung (penguat asetilkolin)

Mechanisms

Asetilkolinesterase biasanya mengakhiri sinyal kolinergik dengan menghidrolisis asetilkolin di celah sinaptik. Obat antikolinesterase menempati atau memodifikasi situs aktif enzim, memperlambat hidrolisis dan memungkinkan asetilkolin menumpuk dan bekerja lebih lama pada reseptor muskarinik dan nikotinik. Inhibitor reversibel, termasuk karbamat seperti neostigmin dan agen penetrasi sentral seperti donepezil, berdisosiasi dari enzim seiring waktu. Inhibitor organofosfor ireversibel membentuk ikatan kovalen yang, setelah proses yang disebut penuaan, menjadi pada dasarnya permanen, menghasilkan kelebihan kolinergik yang berkepanjangan dan berpotensi mengancam jiwa (Dale, 1934; Eddleston et al., 2008; Brunton et al., 2018).

Clinical relevance

Inhibitor kolinesterase muncul di beberapa area yang dijelaskan dalam literatur, termasuk pengobatan simtomatik penyakit Alzheimer (Birks, 2006) dan pembalikan blokade neuromuskular tertentu, sementara mekanisme yang sama mendasari keracunan organofosfat dan karbamat dalam toksikologi (Eddleston et al., 2008). Entri ini menjelaskan mekanisme bersama untuk tujuan pendidikan dan bukan merupakan dasar untuk dosis atau keputusan perawatan individu.

Epidemiology

Keracunan pestisida organofosfor akut, yang bekerja melalui inhibisi kolinesterase ireversibel, digambarkan sebagai penyebab utama kematian akibat keracunan di seluruh dunia, dengan beban yang sangat besar di daerah pertanian di negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah (Eddleston et al., 2008).

Evidence & guidelines

Bukti tinjauan sistematis membahas kelas inhibitor kolinesterase pada penyakit Alzheimer, meneliti hasil kognitif dan global (Birks, 2006), sementara penanganan keracunan organofosfat diringkas dalam tinjauan klinis (Eddleston et al., 2008). Mekanisme yang mendasari didasarkan pada karya klasik tentang transmisi kolinergik (Dale, 1934) dan dikonsolidasikan dalam referensi farmakologi standar (Brunton et al., 2018).

History

Fisostigmin, alkaloid dari kacang Calabar, adalah prototipe inhibitor kolinesterase reversibel dan membantu menetapkan konsep aksi kolinomimetik tidak langsung. Sintesis senyawa organofosfor pada pertengahan abad kedua puluh menghasilkan inhibitor ireversibel poten yang digunakan sebagai pestisida dan pemahaman toksikologi krisis kolinergik, sementara dekade-dekade berikutnya memperkenalkan inhibitor reversibel yang bekerja secara sentral yang diselidiki untuk gangguan kognitif (Birks, 2006; Eddleston et al., 2008).

Debates

Seberapa signifikan secara klinis manfaat inhibitor kolinesterase pada penyakit Alzheimer?

Bukti tinjauan sistematis menunjukkan efek yang terukur pada ukuran kognitif dan global, tetapi ukuran dan signifikansi klinis manfaatnya, yang diimbangi dengan efek samping, tetap menjadi masalah diskusi yang berkelanjutan dalam literatur.

Key figures

• Henry Hallett Dale
• Michael Eddleston

Seminal works

• dale-1934
• eddleston-2008
• birks-2006

Frequently asked questions

Mengapa inhibitor kolinesterase disebut kolinomimetik tidak langsung?

Mereka tidak mengaktifkan reseptor kolinergik itu sendiri; sebaliknya mereka memblokir enzim yang memecah asetilkolin, sehingga asetilkolin tubuh sendiri menumpuk dan menghasilkan efek kolinergik yang meningkat.

Apa perbedaan antara inhibitor kolinesterase reversibel dan ireversibel?

Inhibitor reversibel mengikat enzim sementara dan berdisosiasi selama menit hingga jam, sedangkan inhibitor organofosfor ireversibel membentuk ikatan kovalen yang, setelah penuaan, membuat enzim pada dasarnya tidak aktif secara permanen sampai enzim baru disintesis.