Mekanisme dan Selektivitas Antelmintik

Antelmintik adalah obat yang membunuh atau mengeluarkan cacing parasit (helmint). Kebanyakan bekerja pada sistem neuromuskular cacing atau pada protein struktural, memanfaatkan fitur molekuler fisiologi nematoda, trematoda, atau cestoda yang berbeda dari inang. Selektivitasnya bergantung pada perbedaan ini dan pada fakta bahwa banyak obat yang diserap dengan buruk, sehingga sebagian besar bekerja di dalam usus tempat cacing usus hidup.

Definition

Antelmintik adalah agen yang bekerja melawan helmint dengan mengganggu sinyal neuromuskular spesifik cacing, protein struktural, atau metabolisme, sehingga melumpuhkan, membuat kelaparan, atau membunuh parasit sambil menyelamatkan inang melalui selektivitas molekuler atau paparan inang yang terbatas.

Scope

Topik ini mencakup mekanisme kelas antelmintik utama, dasar toksisitas selektifnya terhadap cacing, dan perubahan molekuler yang menghasilkan resistensi antelmintik. Ini memperlakukan antelmintik sebagai subjek referensi farmakologi dan parasitologi dan tidak menawarkan rekomendasi dosis atau pengobatan.

Core questions

• Pada target molekuler apa kelas antelmintik utama bekerja?
• Bagaimana toksisitas selektif terhadap cacing dicapai?
• Perubahan molekuler apa yang menyebabkan resistensi antelmintik?
• Mengapa penyerapan obat yang terbatas berkontribusi pada keamanan terhadap cacing usus?

Key concepts

• Benzimidazol dan pengikatan beta-tubulin parasit
• Lakton makrosiklik dan saluran klorida yang diatur glutamat
• Agonis kolinergik (tetrahidropirimidin, imidazotiazol)
• Praziquantel dan gangguan saluran kalsium pada cacing pipih dan cacing pita
• Toksisitas selektif melalui divergensi target dan penyerapan terbatas
• Mekanisme resistensi antelmintik

Mechanisms

Kelas antelmintik utama bekerja pada target yang berbeda. Benzimidazol berikatan dengan beta-tubulin dan menghambat polimerisasi mikrotubulus, mengganggu penyerapan nutrisi dan pembelahan sel pada cacing; selektivitas muncul karena beta-tubulin parasit mengikat obat jauh lebih kuat daripada tubulin mamalia. Lakton makrosiklik (avermektin dan milbemisin) membuka saluran klorida yang diatur glutamat yang ada pada saraf dan otot nematoda dan artropoda tetapi tidak ada pada mamalia, menyebabkan kelumpuhan flaksid; pengecualiannya dari sistem saraf pusat mamalia oleh sawar darah-otak menambah selektivitas. Agonis kolinergik seperti tetrahidropirimidin dan imidazotiazol merangsang reseptor asetilkolin nikotinik pada sambungan neuromuskular, menyebabkan kelumpuhan spastik. Praziquantel mengganggu homeostasis kalsium di tegumen cacing pipih dan cacing pita, menyebabkan kontraksi dan kerusakan tegumen. Resistensi muncul melalui mutasi target (misalnya pada beta-tubulin atau subunit saluran), perubahan efluks obat, atau perubahan ekspresi reseptor.

Clinical relevance

Antelmintik adalah tulang punggung program melawan helminthiasis yang ditularkan melalui tanah, skistosomiasis, dan filariasis, dan pemahaman mekanismenya mendasari penilaian efikasi dan pemantauan resistensi. Entri ini menjelaskan bagaimana antelmintik bekerja secara umum dan bukan panduan untuk memilih, menggabungkan, atau memberikan dosis obat ini untuk pasien mana pun.

Epidemiology

Helmint yang ditularkan melalui tanah dan skistosoma menginfeksi ratusan juta orang, terutama di daerah tropis berpenghasilan rendah, dan dikendalikan sebagian besar melalui pemberian massal berkala sejumlah kecil antelmintik. Persenjataan obat yang sempit membuat setiap kemunculan resistensi antelmintik manusia, yang sudah meluas pada helmint hewan, menjadi perhatian signifikan untuk pengendalian.

History

Antelmintik modern muncul melalui penemuan abad kedua puluh: tiabendazol benzimidazol pada tahun 1960-an, levamisol dan pirantel sebagai agen kolinergik, avermektin dari aktinomiset tanah pada akhir 1970-an, dan praziquantel untuk cacing pipih dan cacing pita. Penemuan avermektin dan turunannya ivermektin kemudian diakui dengan bagian dari Hadiah Nobel Fisiologi atau Kedokteran 2015. Pengalaman kedokteran hewan menunjukkan bahwa resistensi mengikuti penggunaan berkelanjutan, membayangi kekhawatiran untuk program manusia.

Debates

Seberapa nyata ancaman resistensi antelmintik pada helmint manusia?

Resistensi didokumentasikan dengan baik pada parasit ternak, tetapi tingkatnya pada helmint yang ditularkan melalui tanah pada manusia lebih sulit diukur; para ahli memperdebatkan seberapa ketat pemberian obat massal harus dipantau dan apakah penurunan efikasi sudah menandakan resistensi.

Key figures

• Satoshi Omura
• William C. Campbell
• Roger K. Prichard
• Adrian J. Wolstenholme

Seminal works

• geary-2010
• wolstenholme-2004

Frequently asked questions

Mengapa benzimidazol relatif aman bagi inang?

Mereka mengikat beta-tubulin cacing dengan afinitas yang jauh lebih tinggi daripada tubulin mamalia, dan beberapa di antaranya diserap dengan buruk dari usus, sehingga mereka berkonsentrasi di tempat cacing usus hidup sambil menyelamatkan sel-sel inang.

Bagaimana ivermektin dan obat terkait melumpuhkan cacing?

Mereka membuka saluran klorida yang diatur glutamat yang ditemukan pada saraf dan otot nematoda dan artropoda tetapi tidak pada mamalia, menyebabkan otot cacing rileks menjadi kelumpuhan yang tidak dapat dipulihkan.