Terapeutikus gyógyszer-monitorozás és klinikai alkalmazások

A terapeutikus gyógyszer-monitorozás (TDM) a klinikai farmakokinetika alkalmazott ága, amelyben a mért gyógyszerkoncentrációkat farmakokinetikai érveléssel együtt használják fel a gyógyszer-expozíció értelmezésére és egyénre szabására. Leginkább azoknál a gyógyszereknél hasznos, amelyeknél a hatékony és a toxikus koncentráció közötti tartomány szűk, nagy a betegek közötti variabilitás, és a koncentráció jobban jósolja meg a hatást, mint az adag.

Definition

A terápiás gyógyszer-monitorozás a gyógyszer (vagy metabolit) koncentrációinak mérése biológiai folyadékokban, farmakokinetikai és farmakodinámiás kapcsolatok fényében értelmezve, az egyénre szabott adagbeállítás támogatására egy meghatározott cél-expozíció felé.

Scope

Ez a terület bemutatja az olvasónak, hogy miért és mikor mérik a gyógyszerkoncentrációkat, és hogyan kapcsolják össze a farmakokinetikai elvek az adagot a koncentrációval, illetve a koncentrációt a hatással. Bevezeti a célkoncentráció ötletét, a variabilitás forrásait, amelyek megbízhatatlanná teszik a fix adagolást, valamint a töltő- és fenntartó dózisok logikáját. Az egyes szálak részletes tárgyalása a gyermek témakörökre hárul. Ez egy referenciatartalmú áttekintés a módszertanról, nem pedig klinikai adagolási útmutató.

Sub-topics

• Loading and Maintenance Dosing Strategies
• Sources of Pharmacokinetic Variability
• Therapeutic Windows and Target Concentrations

Core questions

• Mely gyógyszerek esetében ad a koncentráció mérése többletinformációt az adag és a klinikai válasz megfigyelésén túl?
• Hogyan kapcsolják össze a farmakokinetikai paraméterek (clearance, megoszlási térfogat, felezési idő) az adagolási rendet a beteg által tapasztalt koncentrációkkal?
• Melyik célkoncentráció vagy expozíciós index jósolja meg legjobban a hatékonyságot és a toxicitást egy adott gyógyszer esetében?
• Hogyan kell megválasztani a mintavételi időt az adaghoz képest, hogy a mért koncentráció értelmezhető legyen?

Key concepts

• Célkoncentráció és terápiás tartomány
• Clearance, megoszlási térfogat és felezési idő
• Steady-state és idő a steady-state eléréséig
• Trough, peak és görbe alatti terület (area-under-the-curve) mintavétel
• Betegek közötti és betegeken belüli variabilitás
• Töltő dózis kontra fenntartó dózis
• TDM-re alkalmas gyógyszerek (szűk index, változékony kinetika, koncentráció-hatás kapcsolat)

Key theories

Farmakokinetikai-farmakodinámiás (PK-PD) kapcsolat

A hatást a koncentráció, nem pedig az adag függvényeként modellezzük, ahol a farmakokinetika leírja, hogyan állítja elő a szervezet a koncentráció-idő profilt, a farmakodinamika pedig azt, hogyan állítja elő ez a profil a hatást; ez a kapcsolat a mért koncentráció dózisvezérlésre való használatának fogalmi alapja.

Mechanisms

Egy adagolási rend kölcsönhatásba lép a beteg clearance-ével és megoszlási térfogatával, hogy létrehozzon egy koncentráció-idő profilt; a farmakodinamika ezután ezt a profilt a hatáshoz rendeli. Amikor ezen paraméterek variabilitása nagy, és a koncentráció jobban jósolja meg a hatást, mint az adag, a mért koncentráció olyan információt hordoz, amelyet az adagolási rend önmagában nem. A TDM zárja ezt a kört: egy meghatározott időpontban vett mintát összehasonlítanak egy cél-expozícióval, és az adagolási rendet újragondolják, hogy a beteg profilját a cél felé mozdítsák. Ugyanezek a farmakokinetikai kapcsolatok magyarázzák, miért tölti fel gyorsan a töltő dózis a megoszlási teret, míg a fenntartó sebességnek meg kell egyeznie a clearance-szel a steady-state fenntartásához.

Clinical relevance

A TDM alátámasztja több olyan gyógyszercsoport racionális használatát, amelyeknél a fix adagolás megbízhatatlan, és megértése része a farmakológia és a laboratóriumi adatok értelmezésének az egészségtudományokban. Ez a cikk az expozíció egyénre szabásának módszertanát és az értékére vonatkozó bizonyítékokat ismerteti; oktatási referenciamateriál, és nem adagolási ajánlások forrása egyéni beteg számára.

Evidence & guidelines

Szisztematikus értékelés kimutatta, hogy a TDM klinikai és gazdasági értéke egyes gyógyszerek esetében jól alátámasztott, másoknál gyengébb, így használata univerzális helyett gyógyszer-specifikus (Touw et al., 2005). Az alapvető PK-PD keretet, amely igazolja a koncentráció-vezérelt adagolást, Holford és Sheiner (1981) fogalmazta meg, és olyan standard tankönyvek, mint Rowland és Tozer (2011), kodifikálják az alapvető farmakokinetikai fogalmakat.

History

A rutinszerű koncentráció mérés az 1960-as és 1970-es években vált lehetővé az immunoassay-k és a kromatográfiás módszerek elterjedésével a klinikai laboratóriumokban, egybeesve a klinikai farmakokinetika, mint tudományág fejlődésével. Holford és Sheiner 1981-es farmakokinetikai-farmakodinámiás modellezési szintézise megadta a gyakorlatnak a kvantitatív indoklást, és a következő évtizedek finomították, hogy mely gyógyszerek profitálnak belőle, és mely expozíciós indexeket célozzanak.

Debates

Mely gyógyszerek részesülnek valóban előnyben a rutinszerű monitorozásból?

A klinikai és költség-előnyökre vonatkozó bizonyítékok erősek egyes szerek esetében, és korlátozottak másoknál, így a mindenre kiterjedő monitorozás nem indokolt; a gyógyszerek kiválasztása szűk terápiás index, kinetikai variabilitás és egyértelmű koncentráció-hatás kapcsolat alapján továbbra is ítélkezés kérdése, amelyet bizonyítékok támasztanak alá.

Key figures

• Lewis Sheiner
• Nicholas Holford
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer

Seminal works

• holford-sheiner-1981
• touw-2005
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Minden gyógyszer igényel terápiás gyógyszer-monitorozást?

Nem. A monitorozás főként olyan gyógyszerek esetében ad többletinformációt, amelyeknél szűk a terápiás ablak, nagy az előre nem látható variabilitás a kezelésben, és a koncentráció jobban jósolja meg a hatást, mint az adag; a legtöbb gyógyszer esetében a klinikai válasz és az adag elegendő útmutatás.

Mi a különbség a TDM és az általános farmakokinetika között?

A farmakokinetika az a tudomány, amely leírja, hogyan kezeli a szervezet a gyógyszereket; a terápiás gyógyszer-monitorozás az alkalmazott használata az ágy mellett, ahol a mért koncentrációkat farmakokinetikai elvek alapján értelmezik az expozíció egyénre szabása érdekében.