A betegségekkel szembeni genetikai fogékonyság alapjai

A betegségekkel szembeni genetikai fogékonyság alapjai az öröklött variációk azon módjait vizsgálja, amelyek révén az egyének valószínűbbé vagy kevésbé valószínűvé válnak bizonyos, nem egyszerű mendeli mintázatokat követő, gyakori betegségek kialakulására. A legtöbb gyakori állapot – mint például a koszorúér-betegség, a 2-es típusú cukorbetegség, valamint számos rákos megbetegedés és autoimmun rendellenesség – multifaktoriális, azaz számos genetikai variáns együttes, csekély hatásának, valamint környezeti és életmódbeli kitettségeknek az eredménye. Ez ellentétben áll az egyszülős betegségekkel, ahol egyetlen mutáció nagymértékben meghatározza a betegséget.

Definition

A genetikai betegségfogékonyság a multifaktoriális betegségek kockázatának öröklött komponense, amelyben számos, egyenként csekély hatású genetikai variáns kombinálódik környezeti expozíciókkal, befolyásolva, hogy kialakul-e a betegség és mikor, ahelyett, hogy egyetlen gén határozná meg az eredményt.

Scope

Ez a téma a gyakori betegségek multifaktoriális (poligénes) architektúráját, a gyakori és ritka variánsok szerepét, a genom-szintű asszociációs vizsgálatokat mint a fő felfedező eszközt, az öröklődés és a hiányzó öröklődés fogalmait, valamint a poligénes kockázati pontszámokat mint az aggregált genetikai fogékonyság összefoglalásának módját tárgyalja. Ez egy módszertani és fogalmi referencia, nem pedig a prediktív genetikai vizsgálatok vagy az egyéni kockázat tanácsadásának alapja.

Core questions

• Miért mutatnak a gyakori betegségek multifaktoriális, poligénes architektúrát a mendeli öröklődés helyett?
• Hogyan azonosítják a genom-szintű asszociációs vizsgálatok a betegséggel összefüggő variánsokat, és mit jelentenek az asszociációs jelek mechanisztikailag?
• Mi a 'hiányzó öröklődés', és milyen magyarázatokat javasoltak rá?
• Hogyan aggregálják a poligénes kockázati pontszámok a sok kis hatást, és mik a korlátaik?

Key concepts

• Multifaktoriális (poligénes) öröklődés
• Gyakori variáns, gyakori betegség hipotézis
• Genom-szintű asszociációs vizsgálat (GWAS)
• Öröklődés és hiányzó öröklődés
• Poligénes kockázati pontszám
• Gén-környezet interakció
• Kötődéses egyensúlyhiány (Linkage disequilibrium)
• Hatásméret és allélgyakoriság

Mechanisms

A gyakori betegségekkel szembeni fogékonyság számos genetikai variáns együttes hatását tükrözi, amelyek többsége a populációban gyakori, és mindegyik csak kissé tolja el a kockázatot, környezeti és viselkedési tényezőkkel együtt. A genom-szintű asszociációs vizsgálatok sok egyénben millió variánst tesztelnek, hogy megtalálják azokat, amelyek statisztikailag összefüggenek a betegséggel, kihasználva a kötődéses egyensúlyhiányt (linkage disequilibrium) annak érdekében, hogy a genotipizált markerek a közeli kauzális variánsokat jelöljék. Az asszociált variánsok összeadott hatása poligénes kockázati pontszámként fejezhető ki. Tartós megfigyelés, hogy az azonosított variánsok csak a családi vizsgálatokból becsült öröklődés egy részét magyarázzák – a 'hiányzó öröklődés' –, ami a ritka variánsok, a strukturális variációk, a gén-környezet interakciók és a szélesebb 'omnigénes' modellek felé irányuló munkát ösztönzi, amelyekben lényegében minden expresszált gén hozzájárul a szabályozó hálózatokon keresztül.

Clinical relevance

A fogékonysági architektúra megértése tisztázza, miért csoportosulnak a legtöbb gyakori betegség a családban egyszerű öröklődés nélkül, és befolyásolja, hogyan értelmezik a genetikai asszociációs bizonyítékokat a patológiában és az epidemiológiában. Ez a bejegyzés koncepcionális és leíró jellegű; a poligénes pontszámokat és az itt tárgyalt asszociációs eredményeket nem egyéni predikcióra, szűrésre vagy klinikai döntéshozatalra mutatjuk be.

Epidemiology

A genom-szintű asszociációs vizsgálatok számos kockázati lokuszt azonosítottak a legtöbb gyakori betegség esetében, mégis ezek egyenként csekély kockázatváltozást eredményeznek. Az iker- és családi vizsgálatokból származó öröklődésbecslések általában jelentősek a gyakori betegségek esetében, és a rés továbbra is aktív kutatási terület az említett öröklődés és a felfedezett variánsok által magyarázott variancia között.

History

Miután a korai jelöltgénes és kötődéses megközelítések korlátozott sikert értek el a gyakori betegségek esetében, az emberi variációk katalogizálása (a HapMap és a SNP térképek) lehetővé tette a genom-szintű asszociációs vizsgálatokat a 2000-es évek közepétől, amelyek gyorsan több ezer lokuszt azonosítottak. Az a felismerés, hogy ezek csak a családi alapú öröklődés egy részét magyarázzák, keretezte a 'hiányzó öröklődés' vitát, és a későbbi poligénes és omnigénes modellek a gyakori betegségek architektúráját a genom nagy részén elosztottnak gondolták újra.

Debates

Mi magyarázza a gyakori betegségek 'hiányzó öröklődését'?

A GWAS által azonosított gyakori variánsok csak a családi vizsgálatokból becsült öröklődés egy részét magyarázzák; a javasolt magyarázatok közé tartozik sok fel nem fedezett kis hatású variáns, nagy hatású ritka variánsok, strukturális variáció, gén-környezet interakció és túlbecsült öröklődés, egyetlen megoldás nélkül.

A gyakori betegségek poligénesek vagy hatékonyan 'omnigénesek'?

Az a bizonyíték, hogy az asszociált variánsok a genom nagy részén elterjedtek, arra a javaslatra vezetett, hogy szinte minden, egy releváns sejt típusban expresszált gén hozzájárul egy tulajdonsághoz a szabályozó hálózatokon keresztül, kiterjesztve a poligénes modellt és újrafogalmazva, hogyan következtetünk a mechanizmusokra az asszociációból.

Key figures

• Teri Manolio
• Peter Visscher
• Jonathan Pritchard

Seminal works

• manolio-2009-sus
• visscher-2017
• boyle-2017

Frequently asked questions

Miben különbözik a betegségfogékonyság a genetikai betegségtől?

Egy genetikai betegség, mint például egy egyszülős rendellenesség, nagymértékben egy specifikus mutáció okozza, míg a betegségfogékonyság az öröklött variációra utal, amely csak növeli vagy csökkenti egy gyakori, multifaktoriális betegség kialakulásának valószínűségét, ahol a környezet és a véletlen is jelentős szerepet játszik.

Mit talál valójában egy genom-szintű asszociációs vizsgálat?

Olyan genetikai variánsokat talál, amelyek nagyobb gyakorisággal fordulnak elő a betegségben szenvedőknél, mint a betegségben nem szenvedőknél nagy populációkban, jelezve a genom azon régióit, amelyek statisztikailag kapcsolódnak a kockázathoz; ilyen asszociációk részvételt jeleznek, de önmagukban nem bizonyítják, hogy egy adott variáns okozza a betegséget.