Gyógyszermetabolizáló enzimek és transzporterek
A gyógyszermetabolizáló enzimek és transzporterek azok a fehérjebázisú rendszerek, amelyek meghatározzák, hogyan dolgozza fel a szervezet a gyógyszereket: az enzimek kémiailag módosítják a gyógyszereket, hogy azok kiürülhessenek, míg a transzporterek a gyógyszereket és metabolitjaikat sejthártyákon keresztül szállítják. Mivel e fehérjéket kódoló gének jelentős mértékben eltérnek az egyes egyének között, a farmakogenomika központi témáját és a gyógyszeres válaszban megnyilvánuló különbségek fő forrását képezik.
Definition
A gyógyszermetabolizáló enzimek és transzporterek rendre azok az enzimek, amelyek katalizálják a gyógyszerek és más xeno-biotikumok kémiai átalakítását (biotranszformációját) könnyebben kiválasztható formákká, illetve azok a membránfehérjék, amelyek a gyógyszereket sejtekbe és sejtekből szállítják, együttesen meghatározva a gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát és eliminációját (ADME).
Scope
Ez a fejezet bemutatja az olvasónak a gyógyszerek biotranszformációját végző enzimeket (különösen a citokróm P450 oxidatív enzimeket és a II. fázisú metabolizmus konjugáló enzimeit), valamint a gyógyszerek sejtekbe történő felvételét és sejtekből való kiáramlását szabályozó membrántranszportereket. Vázolja, hogyan járulnak hozzá a genetikai variációk, az enzimindukció és az enzimgátlás a gyógyszer-diszpozíció alakulásához. Ez egy mechanizmusokat összefoglaló áttekintés, nem pedig egy rendelési útmutató.
Sub-topics
Core questions
- Mely enzimek és transzporterek dolgozzák fel az adott gyógyszert, és hogyan befolyásolják genetikai variánsaik annak diszpozícióját?
- Hogyan határozzák meg az I. és II. fázisú reakciók, valamint a membrán transzport együttesen a gyógyszer-clearance-t?
- Hogyan vezet az enzimindukció és -gátlás klinikailag releváns gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokhoz?
Key concepts
- Biotranszformáció (I. és II. fázisú metabolizmus)
- Citokróm P450 enzimrendszer
- Gyógyszer-felvételi és -kiáramlási transzporterek
- Genetikai polimorfizmus és metabolizátor fenotípus
- Enzimindukció és -gátlás
- Első-átmeneti metabolizmus és clearance
- Felszívódás, eloszlás, metabolizmus és elimináció (ADME)
Mechanisms
A gyógyszer-diszpozíciót az enzimek és transzporterek összehangolt működése alakítja. Az I. fázisú reakciók, amelyeket nagyrészt a citokróm P450 enzimek dominálnak, oxidáció, redukció vagy hidrolízis révén funkcionális csoportokat vezetnek be vagy tesznek hozzáférhetővé; a II. fázisú reakciók ezután a gyógyszert vagy annak metabolitját endogén molekulákkal konjugálják, hogy növeljék a vízoldékonyságot és elősegítsék a kiválasztást (Wilkinson, 2005). Ezzel párhuzamosan a membrántranszporterek szabályozzák, hogy mennyi gyógyszer kerül a sejtekbe és szövetekbe, és milyen gyorsan pumpálják ki onnan a gyógyszert és metabolitjait, befolyásolva a felszívódást, a szöveti expozíciót és az eliminációt (International Transporter Consortium, 2010). Az e fehérjéket kódoló gének öröklött variációi megváltoztatják azok mennyiségét vagy aktivitását, így az egyének kiszámíthatóan eltérnek abban, hogyan metabolizálják és szállítják ugyanazt a gyógyszert (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003).
Clinical relevance
Ezen enzim- és transzporterrendszerek megértése magyarázza a gyógyszeres válasz és a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokra való fogékonyság személyek közötti variabilitásának nagy részét, és biztosítja a farmakogenomikai tesztelés mechanisztikai alapját. Ez a cikk leírja, hogyan működnek e rendszerek, mint a variabilitás értelmezésének referenciája; nem tartalmaz adagolási szabályokat vagy egyénre szabott kezelési ajánlásokat.
Epidemiology
A gyógyszermetabolizmust és -transzportot befolyásoló allélvariánsok világszerte elterjedtek, és gyakoriságuk markánsan eltér az ősi populációk között, ami az egyik oka a gyógyszerválasz csoportok közötti eltéréseinek. A farmakogenomikai szakirodalom dokumentálja, hogy a széles körben használt gyógyszerek nagy részét kevés számú, erősen polimorf enzimek és transzporterek dolgozzák fel (Evans & McLeod, 2003).
History
Annak felismerése, hogy az öröklött különbségek alakítják a gyógyszeres választ, a huszadik század közepének farmakogenetikájából nőtt ki, és felgyorsult, ahogy az egyes enzimeket és transzportereket kódoló géneket klónozták és jellemezték. Az Evans és Relling (1999), valamint az Evans és McLeod (2003) által írt mérföldkőnek számító áttekintések ezt a munkát farmakogenomikaként keretezték át, míg Wilkinson (2005) szintetizálta az interindividuális variabilitás metabolikus alapjait, a International Transporter Consortium (2010) pedig a membrántranszporterek párhuzamos fontosságát foglalta össze.
Key figures
- William Evans
- Mary Relling
- Grant Wilkinson
- Howard McLeod
Related topics
Seminal works
- evans-relling-1999
- evans-mcleod-2003
- wilkinson-2005
- itc-2010
Frequently asked questions
- Mi a különbség a gyógyszermetabolizáló enzimek és a gyógyszertranszporterek között?
- Az enzimek kémiailag megváltoztatják a gyógyszert, hogy az lebomolhasson és kiürülhessen, míg a transzporterek fizikailag szállítják a gyógyszert és metabolitjait a sejthártyákon keresztül sejtekbe és sejtekből; mindkettő együttesen határozza meg, hogyan dolgozza fel a szervezet a gyógyszert.
- Miért fontosak ezek a rendszerek a gyógyszeres válaszban megnyilvánuló különbségek szempontjából?
- Az ezen enzimeket és transzportereket kódoló gének jelentős mértékben eltérnek az emberek között, így az egyének nagyon eltérő sebességgel metabolizálhatják vagy szállíthatják ugyanazt a gyógyszert, ami hozzájárul a hatásbeli és a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások kockázatában megnyilvánuló különbségekhez.