A máj gyógyszermetabolizmusa és a citokróm P450

A máj a legfontosabb szerv, ahol a gyógyszerek és más idegen vegyületek kémiai átalakuláson mennek keresztül az elimináció céljából. Ez a biotranszformáció hagyományosan két fázisra oszlik: az I. fázis reakciói – melyeket elsősorban a citokróm P450 (CYP) szupercsalád dominál – és a II. fázis konjugációs reakciói. A CYP aktivitásában bekövetkező különbségek, legyenek azok genetikai eredetűek, indukció vagy gátlás révén létrejövőek, jelentős mértékben hozzájárulnak az egyéni válaszok eltéréseihez ugyanarra a gyógyszerre.

Definition

A máj gyógyszermetabolizmusa a máj által végzett gyógyszerek és xenobiotikumok enzimatikus biotranszformációja, amely elsősorban a citokróm P450 által katalizált I. fázisú reakciókon és az azt követő II. fázisú konjugáción keresztül történik, átalakítva a lipofil vegyületeket vízoldékonyabb formákká a kiválasztás érdekében.

Scope

A szócikk tárgyalja a biotranszformáció kétfázisú sémáját, a citokróm P450 enzimek (különösen a CYP3A4 és más fő izoformok) szerepét, az első-átmeneti metabolizmust, valamint az egyéni különbségek forrásait – a farmakogenetikai polimorfizmust, az enzimindukciót és -gátlást, valamint a gyógyszer-gyógyszer interakciókat. Ez egy referenciális beszámoló a gyógyszereket metabolizáló fiziológiáról, és nem tartalmaz dózis- vagy felírási útmutatást.

Core questions

• Mi különbözteti meg az I. fázisú biotranszformációt a II. fázisútól?
• Mely citokróm P450 izoformok felelősek a legtöbb gyógyszermetabolizmusért?
• Hogyan okoznak az enzimindukció és -gátlás gyógyszer-gyógyszer interakciókat?
• Miért okoznak a CYP enzimek genetikai polimorfizmusai változó gyógyszerválaszt?

Key concepts

• I. fázis (oxidáció, redukció, hidrolízis)
• II. fázis (konjugáció: glukuronidáció, szulfatáció, acetiláció)
• Citokróm P450 szupercsalád
• CYP3A4 és más fő izoformok
• Első-átmeneti (preszisztémás) metabolizmus
• Enzimindukció és -gátlás
• Farmakogenetikai polimorfizmus
• Gyógyszer-gyógyszer interakciók

Mechanisms

A lipofil gyógyszereket az I. fázisú reakciók – elsősorban a máj endoplazmatikus retikulumának membránhoz kötött citokróm P450 enzimei által katalizált oxidáció – teszik reaktívabbá, majd a II. fázisban erősen vízoldékony csoportokhoz konjugálódnak az epén vagy a vesén keresztüli kiválasztás érdekében (Wilkinson, 2005). Néhány CYP izoform, közülük is a CYP3A4 metabolizálja a klinikailag használt gyógyszerek legnagyobb részét, felelős a legtöbb oxidatív metabolizmusért (Guengerich, 1999; Nelson et al., 2004). Mivel az orálisan felszívódott gyógyszerek a szisztémás keringésbe jutás előtt áthaladnak a bélfalon és a májon, az első-átmeneti metabolizmus jelentősen csökkentheti egy orális dózis szisztémásan elérhető frakcióját. A CYP aktivitása az öröklött polimorfizmusok révén eltér az emberek között, és más gyógyszerek, valamint élelmiszerek modulálják, amelyek specifikus enzimeket indukálnak vagy gátolnak, ami sok gyógyszer-gyógyszer interakció és a válasz farmakogenetikai különbségeinek mechanisztikus alapja (Evans & Relling, 1999).

Clinical relevance

A máj gyógyszermetabolizmusának variációja segít megmagyarázni, miért különböznek a standard gyógyszer-expozíciók az egyének között, és miért lépnek kölcsönhatásba bizonyos gyógyszerkombinációk. Annak megértése, hogy mely enzimek metabolizálják a gyógyszert, megalapozza a farmakogenomikát és az interakciók előrejelzését. Ez a szócikk a mögöttes fiziológiát írja le, és nem a dózisajánlások vagy az egyénre szabott felírási tanácsok forrása.

Evidence & guidelines

A máj gyógyszermetabolizmusának biokémiáját és klinikai következményeit standard farmakológiai áttekintések írják le (Wilkinson, 2005; Guengerich, 1999), a CYP nómenklatúrát Nelson és munkatársai (2004) standardizálták, a farmakogenomikai keretet pedig Evans és Relling (1999) fogalmazta meg.

History

A citokróm P450 pigmentet az 1950-es és 1960-as évek végén azonosították, és fokozatosan egy nagy génszupercsaládba sorolták, amelynek standardizált nómenklatúráját Nelson és munkatársai (2004) konszolidálták. Az a felismerés, hogy ezeknek az enzimeknek a polimorfizmusai állnak a változó gyógyszerválasz hátterében, a farmakogenetika, majd a farmakogenomika területének kialakulásához vezetett (Evans & Relling, 1999).

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-1999
• evans-1999

Frequently asked questions

Mi a különbség az I. és a II. fázisú metabolizmus között?

Az I. fázisú reakciók (főként citokróm P450 által katalizált oxidáció) reaktív kémiai csoportot vezetnek be vagy tesznek hozzáférhetővé, míg a II. fázisú reakciók egy vízoldékony molekulát (például glükuronsavat vagy szulfátot) kapcsolnak hozzá, hogy a vegyület kiválasztódhasson.

Miért hatnak különbözőképpen az emberekre ugyanazok a gyógyszerek?

A gyógyszereket metabolizáló enzimek öröklött különbségei, valamint ezen enzimek más gyógyszerek és élelmiszerek általi indukciója vagy gátlása megváltoztatja a gyógyszer kiürülésének sebességét, ami ugyanabból a dózisból eltérő vérszintet eredményez.