Mellékvesekéreg-hormon-szintézis és zonáris funkció

A mellékvesekéreg enzimreakciók rendezett sorával alakítja át a koleszterolt szteroidhormonokká. A három szövettani zóna a szteroidogenikus enzimek különböző kombinációit expresszálja, ezért minden zóna egy jellemző hormonosztályt termel: mineralokortikoidokat a külső zónában, glükokortikoidokat a középső zónában, androgéneket a belső zónában.

Definition

A mellékvesekéreg-hormon-szintézis a koleszterin enzymatikus átalakítása mineralokortikoidokká, glükokortikoidokká és mellékvese-androgénekké a kéreg által; a három zóna (glomerulosa, fasciculata, reticularis) mindegyike a saját enzimkészlete alapján egy különálló szteroidosztályt termel.

Scope

Ez a téma a kérgi szteroidogenézis biokémiáját és a funkcionális zonáció elvét tárgyalja. Kitér a koleszterin-szubsztrátra, a sebességmeghatározó oldallánchasítási lépésre, a citokróm P450 és hidroxiszteroid-dehidrogenáz enzimekre, valamint arra, hogy a zónaspecifikus enzimexpresszió hogyan tereli az útvonalat aldoszteron, kortizol vagy DHEA felé. A glükokortikoidok és mineralokortikoidok szabályozása, valamint a velő testvértémákban kerül tárgyalásra.

Core questions

• Hogyan lép be a koleszterin a szteroidogenikus útvonalba, és mi teszi az oldallánchasítást sebességmeghatározó lépéssé?
• Milyen enzimeket expresszál minden kérgi zóna, és ez hogyan határozza meg a termelt hormont?
• Miért termel a zona glomerulosa aldoszteront és nem kortizolt, dacára annak, hogy az útvonal nagy részét megosztja a többi zónával?

Key concepts

• Koleszterin mint szteroid-prekurzor
• StAR fehérje és koleszterinimport
• CYP11A1 (koleszterin oldallánchasító enzim)
• Funkcionális zonáció
• Zona glomerulosa, fasciculata, reticularis
• CYP11B1 (11-béta-hidroxiláz) és CYP11B2 (aldoszteron-szintáz)
• CYP17A1 és a kortizol/androgén elágazás
• Pregnenolon és progeszteron intermedierek

Mechanisms

A szteroidogenézis a koleszterin mitokondriumba történő szabályozott importjával kezdődik, amelyet a szteroidogenikus akut reguláló (StAR) fehérje mediál; a mitokondriumban az oldallánchasító CYP11A1 enzim koleszterinből pregnenolont képez, ez az összes kérgi zóna által megosztott elkötelezett és sebességmeghatározó lépés. A pregnenolontól az útvonal iránya attól függ, hogy a zóna milyen enzimeket expresszál. A zona glomerulosa hiányzó CYP17A1-gyel rendelkezik, és egyedülállóan expresszálja az aldoszteron-szintázt (CYP11B2), így a szteroidok az aldoszteron felé terelődnek. A zona fasciculata CYP17A1-et expresszál 17-alfa-hidroxiláz aktivitással, és CYP11B1-et, kortizolt termelve. A zona reticularis CYP17A1-et expresszál erős 17,20-liáz aktivitással, ezáltal előnyben részesíti a DHEA és DHEA-szulfát androgéneket. Ez a zónaspecifikus enzimelosztás a funkcionális zonáció molekuláris alapja.

Clinical relevance

Az egyes szteroidogenikus enzimek defektusai felismerhető hormonfelesleg- és -hiányképleteket produkálnak; a veleszületett mellékvese-hiperpláziák a klasszikus példák, amelyekben egy lépésnél keletkező blokk eltéríti a prekurzorokat és megváltoztatja a glükokortikoid-, mineralokortikoid- és androgénkibocsátást. Az útvonal ismerete magyarázza, miért alakulnak ki ezek a képletek. Ez a szócikk referenciaszintű normál és kóros biokémiát tartalmaz, és nem alapja bármely egyén diagnózisának vagy kezelésének.

Evidence & guidelines

Az útvonal és enzimológiája jól megalapozott, és átfogó áttekintésekben (Miller & Auchus, 2011; Payne & Hales, 2004) és standard endokrinológiai, illetve fiziológiai tankönyvekben összefoglalt. Széles körű konszenzus áll fenn az enzimes lépések és a zonáció tekintetében; ez a téma megalapozott fiziológiát ismertet, nem vitatott eredményeket.

History

A kérgi szteroidokat az 1930-as és 1940-es években izolálták, és szerkezetüket meghatározták; ezért a munkáért Kendall, Reichstein és Hench Nobel-díjban részesült. Az enzimológiát a XX. század második felében tisztázták az egyes citokróm P450 enzimek tisztításával és klónozásával, a StAR fehérje 1990-es évekbeli felfedezése pedig megmagyarázta az útvonalat beindító koleszterinimport szabályozását és sebességmeghatározó jellegét.

Key figures

• Walter Miller
• Richard Auchus
• Edward Kendall
• Tadeusz Reichstein

Seminal works

• miller-2011
• payne-2004

Frequently asked questions

Mi a sebességmeghatározó lépés a mellékvese szteroidogenézisében?

A koleszterin mitokondriumba juttatása, amelyet a StAR fehérje mediál, majd annak pregnenolonná alakítása az oldallánchasító CYP11A1 enzim által. Ez az összes három kérgi zóna által megosztott elkötelezett lépés.

Miért termel csak a zona glomerulosa aldoszteront?

Mert a glomerulosa egyedülállóan expresszálja az aldoszteron-szintázt (CYP11B2), és hiányzik belőle a CYP17A1; a 17-alfa-hidroxiláció hiánya megakadályozza a kortizol-szintézist, és az útvonalat az aldoszteron felé tereli.