राइबोसोमल बंधन और जीवाणु चयनात्मकता

यह विषय प्रोटीन संश्लेषण अवरोधक एंटीबायोटिक दवाओं के पीछे के एकीकृत सिद्धांत को संबोधित करता है: जीवाणु राइबोसोम पर प्रत्येक वर्ग कहाँ जुड़ता है और क्यों वे स्थल दवाओं को जीवाणु अनुवाद को दबाने की अनुमति देते हैं जबकि मेजबान को काफी हद तक बचाते हैं। जीवाणु 70S राइबोसोम और यूकेरियोटिक साइटोप्लाज्मिक राइबोसोम के बीच संरचनात्मक अंतर ही चयनात्मक अवरोध को संभव बनाते हैं।

Definition

राइबोसोमल बंधन और जीवाणु चयनात्मकता उस संरचनात्मक और कार्यात्मक आधार को संदर्भित करता है जिसके द्वारा एंटीबायोटिक दवाएं जीवाणु राइबोसोम पर परिभाषित स्थलों को पहचानती हैं और अनुवाद को रोकती हैं, और जीवाणु और मेजबान राइबोसोम के बीच के अंतरों को भी संदर्भित करता है जो इन दवाओं को रोगज़नक़ पर चयनात्मक रूप से कार्य करने देते हैं।

Scope

यह प्रविष्टि जीवाणु राइबोसोम की वास्तुकला, एंटीबायोटिक दवाओं द्वारा उपयोग किए जाने वाले प्रमुख कार्यात्मक बंधन स्थलों (30S सबयूनिट का डिकोडिंग स्थल और 50S सबयूनिट का पेप्टिडिल ट्रांसफरेज़ केंद्र और निकास सुरंग), चयनात्मक विषाक्तता का संरचनात्मक आधार, और कैसे लक्ष्य-स्थल परिवर्तन बंधन और चयनात्मकता दोनों को कम करते हैं, को शामिल करती है। यह एक संदर्भ-शैक्षणिक संश्लेषण है, न कि उपचार संबंधी मार्गदर्शन।

Core questions

• एंटीबायोटिक दवाओं द्वारा लक्षित जीवाणु राइबोसोम पर प्रमुख कार्यात्मक स्थल कौन से हैं?
• ये दवाएं मेजबान के अनुवाद को समान रूप से बाधित किए बिना जीवाणु अनुवाद को क्यों रोक सकती हैं?
• राइबोसोम की क्रिस्टल संरचनाओं ने एंटीबायोटिक बंधन की हमारी समझ को कैसे परिष्कृत किया?
• लक्ष्य-स्थल उत्परिवर्तन और rRNA संशोधन बंधन को कैसे विफल करते हैं और चयनात्मकता को कम करते हैं?

Key concepts

• जीवाणु 70S राइबोसोम बनाम यूकेरियोटिक 80S राइबोसोम
• प्रमुख दवा लक्ष्य के रूप में राइबोसोमल आरएनए
• 30S डिकोडिंग (A) स्थल
• 50S पेप्टिडिल ट्रांसफरेज़ केंद्र
• नवजात-पेप्टाइड निकास सुरंग
• चयनात्मक विषाक्तता और उसकी सीमाएँ
• लक्ष्य-स्थल उत्परिवर्तन और rRNA मिथाइलेशन

Mechanisms

जीवाणु राइबोसोम एक दो-सबयूनिट राइबोन्यूक्लियोप्रोटीन मशीन है: छोटा (30S) सबयूनिट A स्थल पर मैसेंजर आरएनए को डिकोड करता है, और बड़ा (50S) सबयूनिट पेप्टिडिल ट्रांसफरेज़ केंद्र पर पेप्टाइड-बॉन्ड निर्माण को उत्प्रेरित करता है और एक निकास सुरंग के माध्यम से नए प्रोटीन को चैनल करता है। अधिकांश राइबोसोम-लक्ष्यीकरण एंटीबायोटिक दवाएं इन कार्यात्मक स्थलों में से एक पर राइबोसोमल प्रोटीन के बजाय राइबोसोमल आरएनए से जुड़ती हैं। फुटप्रिंटिंग प्रयोगों ने पहली बार एंटीबायोटिक संपर्कों को 16S rRNA के संरक्षित क्षेत्रों पर मैप किया, और 30S और 50S सबयूनिट्स की परमाणु-संकल्प संरचनाओं का निर्धारण, जिसमें बंधे हुए एंटीबायोटिक दवाओं के साथ कॉम्प्लेक्स भी शामिल थे, ने सीधे दिखाया कि प्रत्येक वर्ग कैसे स्थित है और यह डिकोडिंग, कटैलिसीस, या पेप्टाइड निकास को कैसे बाधित करता है। चयनात्मकता इसलिए उत्पन्न होती है क्योंकि यूकेरियोटिक साइटोप्लाज्मिक राइबोसोम पर संबंधित स्थलों में अनुक्रम और आकार में भिन्नता होती है, इसलिए दवाएं जीवाणु लक्ष्य को कहीं अधिक प्रबलता से बांधती हैं; यह चयनात्मकता सापेक्ष है, और जहां मेजबान माइटोकॉन्ड्रियल राइबोसोम जीवाणु लक्ष्य के समान होते हैं, यह अधूरा हो सकता है, जिससे कुछ विषाक्तताएँ हो सकती हैं। प्रतिरोध अक्सर उन न्यूक्लियोटाइड्स को बदलकर काम करता है जो बंधन स्थल बनाते हैं, बिंदु उत्परिवर्तन या एंजाइमी मिथाइलेशन के माध्यम से, साथ ही दवा बंधन को कमजोर करते हैं।

Clinical relevance

राइबोसोमल बंधन और चयनात्मकता को समझना एंटीबायोटिक वर्गों को एक साथ जोड़ता है: यह बताता है कि एक ही बंधन क्षेत्र साझा करने वाली दवाएं क्रॉस-प्रतिरोध क्यों दिखाती हैं, चयनात्मकता कभी भी पूर्ण क्यों नहीं होती है, और क्यों वही संरचनात्मक विशेषताएं जो चिकित्सा की अनुमति देती हैं, उस पर सीमाएं भी लगाती हैं। यह प्रविष्टि संदर्भ और शिक्षा के लिए संरचनात्मक और यांत्रिक आधार प्रस्तुत करती है और उपचार या खुराक संबंधी मार्गदर्शन प्रदान नहीं करती है।

Evidence & guidelines

बंधन-स्थल के असाइनमेंट एंटीबायोटिक-rRNA इंटरैक्शन के जैव रासायनिक फुटप्रिंटिंग और जीवाणु 30S और 50S सबयूनिट्स और उनके एंटीबायोटिक कॉम्प्लेक्स की परमाणु-संकल्प क्रिस्टल संरचनाओं पर आधारित हैं, यह कार्य इस पूरे दवा समूह के कार्य करने के तरीके की व्याख्या के लिए संरचनात्मक आधार बन गया।

History

1980 और 1990 के दशक के दौरान राइबोसोमल एंटीबायोटिक दवाओं के बंधन स्थलों को आनुवंशिकी और राइबोसोमल आरएनए पर रासायनिक फुटप्रिंटिंग से अनुमानित किया गया था, जिसने कई दवाओं को संरक्षित कार्यात्मक क्षेत्रों में स्थानीयकृत किया। 2000 के आसपास 30S और 50S सबयूनिट्स की उच्च-संकल्प क्रिस्टल संरचनाओं के साथ सफलता मिली, और फिर एंटीबायोटिक दवाओं से बंधे सबयूनिट्स की, जिसने बंधन स्थलों और राइबोसोमल कार्य से उनके संबंध को सीधे दृश्यमान बना दिया। इस संरचनात्मक कार्य, जिसे 2009 के रसायन विज्ञान में नोबेल पुरस्कार से सम्मानित किया गया था, ने सटीक आणविक लक्ष्यों के आसपास पूरे वर्ग को फिर से परिभाषित किया।

Key figures

• Harry F. Noller
• Venkatraman Ramakrishnan
• Thomas A. Steitz
• Ada E. Yonath

Seminal works

• moazed-noller-1987
• ban-2000
• wimberly-2000
• carter-2000
• schlunzen-2001

Frequently asked questions

अधिकांश राइबोसोम-लक्ष्यीकरण एंटीबायोटिक दवाएं राइबोसोमल प्रोटीन के बजाय आरएनए से क्यों जुड़ती हैं?

राइबोसोम का कार्यात्मक हृदय, जिसमें डिकोडिंग स्थल और पेप्टिडिल ट्रांसफरेज़ केंद्र शामिल हैं, राइबोसोमल आरएनए से बना है, इसलिए जो दवाएं इन गतिविधियों में हस्तक्षेप करती हैं, वे संरक्षित आरएनए तत्वों से जुड़ती हैं; यह यह भी बताता है कि इतने सारे प्रतिरोध तंत्र राइबोसोमल आरएनए को उत्परिवर्तित या संशोधित करके क्यों कार्य करते हैं।

यदि ये दवाएं राइबोसोम को लक्षित करती हैं, तो वे मानव प्रोटीन संश्लेषण को नुकसान क्यों नहीं पहुंचाती हैं?

मानव साइटोप्लाज्मिक राइबोसोम संबंधित स्थलों पर अनुक्रम और आकार में भिन्न होता है, इसलिए दवाएं जीवाणु राइबोसोम को कहीं अधिक मजबूती से बांधती हैं। चयनात्मकता पूर्ण के बजाय सापेक्ष है, और क्योंकि मानव माइटोकॉन्ड्रियल राइबोसोम जीवाणु राइबोसोम के समान होते हैं, यह कुछ विशिष्ट विषाक्तताओं को समझाने में मदद करता है।