फोलेट विरोधी

फोलेट विरोधी, या एंटीफोलेट्स, एंटीमेटाबोलाइट दवाएं हैं जो शरीर द्वारा फोलिक एसिड के उपयोग को रोकती हैं, जो डीएनए बनाने के लिए आवश्यक न्यूक्लियोटाइड को संश्लेषित करने के लिए एक आवश्यक सहकारक है। डाइहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस एंजाइम और संबंधित फोलेट-निर्भर चरणों को बाधित करके, वे प्रतिकृति के निर्माण खंडों से विभाजित कोशिकाओं को वंचित करते हैं। प्रोटोटाइप, एमिनोप्टेरिन, ने बचपन के ल्यूकेमिया में पहली छूट का उत्पादन किया और आधुनिक कैंसर कीमोथेरेपी की शुरुआत की।

Definition

एक फोलेट विरोधी एक एंटीमेटाबोलाइट है जो फोलेट चयापचय में हस्तक्षेप करता है, शास्त्रीय रूप से डाइहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस को बाधित करके, जिससे थाइमिडाइलेट और प्यूरीन के संश्लेषण के लिए आवश्यक कम फोलेट सहकारकों को कम किया जाता है और इस प्रकार डीएनए संश्लेषण को अवरुद्ध किया जाता है।

Scope

यह प्रविष्टि फोलेट विरोध की क्रियाविधि, डाइहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस अवरोधन की केंद्रीय भूमिका, न्यूक्लियोटाइड संश्लेषण में फोलेट-सहकारक कमी की अवधारणा, और वर्ग के ऐतिहासिक महत्व को शामिल करती है। यह एक औषध विज्ञान संदर्भ विषय है और किसी विशिष्ट एंटीफोलेट की खुराक, बचाव रणनीतियों या प्रशासन को संबोधित नहीं करता है।

Core questions

• डीएनए संश्लेषण के लिए फोलेट क्यों आवश्यक है?
• डाइहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस को बाधित करना न्यूक्लियोटाइड उत्पादन को कैसे रोकता है?
• फोलेट विरोधी को विभाजित कोशिकाओं के लिए चयनात्मक क्या बनाता है?
• एमिनोप्टेरिन ऐतिहासिक रूप से महत्वपूर्ण क्यों था?
• एंटीफोलेट्स के प्रति प्रतिरोध को कौन सी क्रियाविधियाँ प्रदान करती हैं?

Key concepts

• डाइहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस अवरोधन
• कम फोलेट सहकारक कमी
• थाइमिडाइलेट और प्यूरीन संश्लेषण अवरोध
• एमिनोप्टेरिन और मेथोट्रेक्सेट प्रोटोटाइप के रूप में
• एस-चरण गतिविधि
• कम फोलेट वाहक और परिवहन-आधारित प्रतिरोध

Mechanisms

फोलेट विरोधी न्यूक्लियोटाइड संश्लेषण में एक-कार्बन दाताओं के रूप में कम फोलेट पर कोशिका की निर्भरता का फायदा उठाते हैं। डाइहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस को कसकर बाधित करके, शास्त्रीय एंटीफोलेट्स टेट्राहाइड्रोफोलेट के पुनर्जनन को रोकते हैं, जो थाइमिडाइलेट और प्यूरीन न्यूक्लियोटाइड बनाने के लिए आवश्यक सक्रिय सहकारक है। इन निर्माण खंडों की परिणामी कमी डीएनए संश्लेषण को रोक देती है, जो दवाओं को एस चरण में कोशिकाओं के खिलाफ सबसे प्रभावी बनाती है और इसलिए कोशिका-चक्र विशिष्ट होती है। कुछ नए एंटीफोलेट्स अतिरिक्त रूप से अन्य फोलेट-निर्भर एंजाइमों जैसे थाइमिडाइलेट सिंथेस को लक्षित करते हैं। प्रतिरोध कम फोलेट वाहक के माध्यम से कम सेलुलर अवशोषण, लक्ष्य एंजाइम का प्रवर्धन या परिवर्तन, और दवा के बिगड़ा हुआ इंट्रासेलुलर प्रतिधारण (Farber & Diamond, 1948; Goodman & Gilman, 2018) के माध्यम से उत्पन्न हो सकता है।

Clinical relevance

फोलेट विरोधी का उपयोग ऑन्कोलॉजी में और, विभिन्न एक्सपोजर पर, कुछ गैर-घातक सूजन की स्थिति में किया जाता है, और उनकी क्रियाविधि उनके एंटीप्रोलिफेरेटिव प्रभाव और प्रसार करने वाले ऊतकों के लिए उनकी अनुमानित विषाक्तता दोनों को रेखांकित करती है। यह विषय शैक्षिक मूल्यांकन के लिए वर्ग का औषधीय आधार बताता है; यह उपचार या खुराक सलाह का स्रोत नहीं है।

Evidence & guidelines

फोलेट विरोध और डाइहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस अवरोधन का जैव रसायन स्थापित पाठ्यपुस्तक औषध विज्ञान है, जिसे गुडमैन एंड गिलमैन जैसे मानक संदर्भों में निर्धारित किया गया है। अवधारणा का नैदानिक प्रमाण फारबर और डायमंड की 1948 की रिपोर्ट पर आधारित है जिसमें एमिनोप्टेरिन के साथ बचपन के तीव्र ल्यूकेमिया में अस्थायी छूट का वर्णन किया गया है, जो कीमोथेरेपी के इतिहास में एक मील का पत्थर है (Farber & Diamond, 1948; Chabner & Roberts, 2005)।

History

1948 में सिडनी फारबर और उनके सहयोगियों ने दिखाया कि फोलेट विरोधी एमिनोप्टेरिन तीव्र ल्यूकेमिया वाले बच्चों में अस्थायी छूट को प्रेरित कर सकता है, यह पहला प्रदर्शन था कि एक दवा एक फैले हुए कैंसर को पीछे हटा सकती है। यह परिणाम, कोशिका प्रसार में फोलेट की भूमिका के अध्ययन से उभर रहा है, ने एंटीफोलेट्स को एंटीमेटाबोलाइट कीमोथेरेपी के संस्थापक वर्ग के रूप में स्थापित किया और बाद में, अधिक व्यापक रूप से उपयोग किए जाने वाले मेथोट्रेक्सेट को प्रेरित किया (Farber & Diamond, 1948; Chabner & Roberts, 2005)।

Key figures

• Sidney Farber

Seminal works

• farber-1948
• chabner-roberts-2005

Frequently asked questions

फोलेट विरोधी कैंसर कोशिकाओं को विभाजित होने से कैसे रोकते हैं?

डाइहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस को अवरुद्ध करके वे कोशिका को थाइमिडाइलेट और प्यूरीन बनाने के लिए आवश्यक कम फोलेट सहकारकों से वंचित करते हैं, इसलिए डीएनए संश्लेषण आगे नहीं बढ़ सकता है और विभाजित कोशिकाएं रुक जाती हैं।

एमिनोप्टेरिन ऐतिहासिक रूप से महत्वपूर्ण क्यों है?

फारबर और डायमंड द्वारा 1948 में एमिनोप्टेरिन का उपयोग बचपन के ल्यूकेमिया में पहली अस्थायी छूट का उत्पादन किया, यह दर्शाता है कि कीमोथेरेपी काम कर सकती है और कैंसर दवा उपचार के आधुनिक युग की शुरुआत कर सकती है।