Alcaloïdes de la pervenche : Mécanisme et toxicité

Les alcaloïdes de la pervenche sont des agents antinéoplasiques d'origine végétale, initialement isolés de la pervenche de Madagascar (Catharanthus roseus), qui se lient à la tubuline et déstabilisent les microtubules. En supprimant la dynamique du fuseau mitotique, ils arrêtent les cellules en division, et leur action sur les microtubules neuronaux est à l'origine de leur neurotoxicité caractéristique limitant la dose.

Definition

Les alcaloïdes de la pervenche sont des médicaments antinéoplasiques déstabilisateurs des microtubules qui se lient au domaine de la pervenche de la tubuline, suppriment l'assemblage et la dynamique des microtubules, et bloquent les cellules en mitose ; leur perturbation des microtubules axonaux est la base de leur neuropathie limitant la dose.

Scope

Ce sujet couvre le mécanisme par lequel les alcaloïdes de la pervenche se lient à la tubuline au niveau du site de la pervenche et dépolymérisent ou déstabilisent les microtubules, l'arrêt mitotique qui en résulte, et le profil de toxicité (notamment la neuropathie périphérique) découlant de la perturbation des fonctions dépendantes des microtubules dans les cellules non-divisantes. Il s'agit d'une référence sur le mécanisme et la toxicologie, et non d'un guide de prescription.

Core questions

• Où les alcaloïdes de la pervenche se lient-ils à la tubuline, et comment cela déstabilise-t-il les microtubules ?
• Pourquoi la déstabilisation des microtubules arrête-t-elle les cellules en mitose plutôt qu'à une autre phase ?
• Pourquoi la neuropathie périphérique est-elle la toxicité caractéristique limitant la dose de cette classe ?
• Comment l'altération de la tubuline ou l'efflux de médicaments contribuent-ils à la résistance ?

Key concepts

• Domaine de liaison de la pervenche sur la tubuline
• Déstabilisation/dépolymérisation des microtubules
• Suppression de l'instabilité dynamique des microtubules
• Arrêt mitotique et point de contrôle de l'assemblage du fuseau
• Transport axonal et neuropathie périphérique
• Changements des isotypes de tubuline et efflux de médicaments dans la résistance

Mechanisms

Les alcaloïdes de la pervenche se lient à la bêta-tubuline au niveau du site de la pervenche, distinct du site des taxanes, et inhibent l'addition de tubuline aux extrémités des microtubules en croissance. À des concentrations plus élevées, ils favorisent la dépolymérisation, mais même à faibles concentrations, ils suppriment l'instabilité dynamique des microtubules du fuseau, ce qui est suffisant pour bloquer le mouvement des chromosomes et arrêter les cellules en mitose via le point de contrôle de l'assemblage du fuseau (Jordan & Wilson, 2004 ; Dumontet & Sikic, 1999). Étant donné que les microtubules soutiennent également le transport axonal dans les neurones périphériques, le même mécanisme produit la neuropathie périphérique caractéristique de cette classe (Dumontet & Sikic, 1999). La résistance peut survenir par des changements dans l'expression des isotypes de tubuline et par une augmentation de l'efflux de médicaments par des transporteurs tels que la P-glycoprotéine (Kavallaris, 2010).

Clinical relevance

Les alcaloïdes de la pervenche sont des agents cytotoxiques établis dans plusieurs cancers, et la compréhension de leur mécanisme d'action sur la tubuline explique à la fois leur effet antitumoral et leur neurotoxicité caractéristique. Cette entrée décrit le mécanisme et la toxicité à un niveau de référence ; elle ne fournit pas de conseils de dosage ou de traitement individualisé, et ces agents sont administrés uniquement par voie intraveineuse sous la supervision de spécialistes en oncologie.

Evidence & guidelines

Le résumé du mécanisme et de la toxicité s'appuie sur des revues faisant autorité sur les médicaments ciblant les microtubules et la résistance aux antitubulines (Jordan & Wilson, 2004 ; Dumontet & Sikic, 1999 ; Kavallaris, 2010). Les pratiques d'administration clinique et de sécurité pour des alcaloïdes de la pervenche spécifiques sont régies par des directives d'oncologie qui dépassent le cadre de ce sujet sur le mécanisme.

History

La vinblastine et la vincristine ont été isolées de la pervenche de Madagascar au milieu du XXe siècle alors que les chercheurs étudiaient la plante pour des propriétés sans rapport, et leur activité antitumorale a ensuite été attribuée à leur liaison à la tubuline et à la perturbation du fuseau mitotique, établissant ainsi la tubuline comme cible de chimiothérapie (Jordan & Wilson, 2004).

Key figures

• Mary Ann Jordan
• Leslie Wilson
• Charles Dumontet
• Maria Kavallaris

Seminal works

• jordan-wilson-2004
• dumontet-sikic-1999

Frequently asked questions

En quoi les alcaloïdes de la pervenche diffèrent-ils des taxanes si les deux ciblent les microtubules ?

Les alcaloïdes de la pervenche se lient au site de la pervenche et déstabilisent les microtubules (favorisant la dépolymérisation), tandis que les taxanes se lient à un site différent et stabilisent les microtubules ; cependant, les deux suppriment la dynamique nécessaire au fuseau et arrêtent les cellules en mitose.

Pourquoi les alcaloïdes de la pervenche provoquent-ils une neuropathie périphérique ?

Les nerfs périphériques dépendent du transport axonal basé sur les microtubules ; ainsi, un médicament qui perturbe les microtubules dans ces longs neurones altère le transport et produit la neuropathie sensorielle et motrice qui limite généralement la dose de ces agents.