Inhibiteurs de la topoisomérase : mécanismes et classes

Les inhibiteurs de la topoisomérase sont des agents antinéoplasiques et antimicrobiens qui agissent sur les enzymes topoisomérases responsables de la gestion du surenroulement et du sous-enroulement (superenroulement) ainsi que de l'enchevêtrement de l'ADN. En interférant avec ces enzymes, ces médicaments transforment le traitement routinier de l'ADN en dommages létaux pour l'ADN dans les cellules en division.

Definition

Les inhibiteurs de la topoisomérase sont des médicaments qui bloquent le cycle catalytique des topoisomérases de l'ADN — soit en stabilisant l'intermédiaire covalent transitoire enzyme-ADN de sorte qu'il devienne une cassure de l'ADN (les poisons), soit en empêchant l'enzyme de compléter sa réaction (les inhibiteurs catalytiques).

Scope

Ce sujet aborde le rôle des enzymes topoisomérases, la distinction centrale entre la topoisomérase I et la topoisomérase II, ainsi que la distinction mécanistique entre les poisons (qui piègent l'enzyme sur l'ADN) et les inhibiteurs catalytiques (qui bloquent le renouvellement enzymatique sans piégeage). Il s'agit d'une référence sur les mécanismes et les classes, et non d'un guide de prescription clinique.

Core questions

• Quels problèmes topologiques les topoisomérases résolvent-elles pendant la réplication et la transcription ?
• Comment un poison de la topoisomérase diffère-t-il mécanistiquement d'un inhibiteur catalytique ?
• Pourquoi le piégeage du complexe de clivage entraîne-t-il la mort cellulaire ?
• Qu'est-ce qui distingue les topoisomérases de type I des topoisomérases de type II en tant que cibles médicamenteuses ?

Key concepts

• Superenroulement et topologie de l'ADN
• Topoisomérase de type I (cassure simple brin)
• Topoisomérase de type II (cassure double brin, ATP-dépendante)
• Complexe de clivage
• Poison de la topoisomérase
• Inhibiteur catalytique (non-poison)
• Collision réplication/transcription avec le complexe piégé

Key theories

Empoisonnement interfacial (stabilisation du complexe de clivage)

De nombreux inhibiteurs de la topoisomérase n'agissent pas en bloquant le site actif, mais en s'insérant dans l'interface enzyme-ADN du complexe de clivage transitoire, empêchant la religature de l'ADN coupé ; la cassure persistante liée à la protéine, rencontrée par la réplication ou la transcription, devient la lésion létale.

Mechanisms

Les topoisomérases soulagent le stress torsionnel et démêlent l'ADN en coupant transitoirement un brin (type I) ou les deux brins (type II) et en faisant passer l'ADN à travers la cassure avant de la resceller (Wang, 2002). Au cours de ce cycle, l'enzyme est brièvement liée à l'ADN par un intermédiaire covalent. Les poisons tels que les camptothécines (agissant sur la topoisomérase I) et de nombreuses anthracyclines et épipodophyllotoxines (agissant sur la topoisomérase II) stabilisent cet intermédiaire, le complexe de clivage, de sorte que la coupure n'est pas rescellée ; lorsqu'une fourche de réplication ou la machinerie de transcription entre en collision avec le complexe piégé, il en résulte une cassure de l'ADN qui active les réponses aux dommages et la mort cellulaire (Pommier, 2006 ; Nitiss, 2009). Les inhibiteurs catalytiques, en revanche, interfèrent avec d'autres étapes du cycle (telles que la liaison de l'ATP pour les enzymes de type II) et suppriment l'activité enzymatique sans générer de cassures piégées (Nitiss, 2009).

Clinical relevance

Les inhibiteurs de la topoisomérase sont des médicaments anticancéreux cytotoxiques largement utilisés, et la distinction entre poison et inhibiteur catalytique aide à expliquer leurs différents profils d'activité et de toxicité. Cette entrée est une référence mécanistique décrivant le fonctionnement de cette classe ; elle ne constitue pas une source d'informations sur la posologie ou la thérapie individualisée.

Evidence & guidelines

Le compte rendu mécanistique présenté ici est tiré de revues moléculaires et pharmacologiques faisant autorité sur la biologie et le ciblage des topoisomérases (Wang, 2002 ; Pommier, 2006 ; Nitiss, 2009). Les indications cliniques pour des agents spécifiques suivent les directives en oncologie abordées au niveau des médicaments individuels plutôt que dans ce sujet sur les mécanismes.

History

La reconnaissance que les topoisomérases sont des enzymes essentielles et ciblables par des médicaments a suivi la caractérisation par James Wang de leurs rôles cellulaires, et la démonstration ultérieure que des agents comme la camptothécine agissent en piégeant l'enzyme sur l'ADN a redéfini l'activité cytotoxique comme un « empoisonnement » plutôt qu'une simple inhibition (Wang, 2002 ; Pommier, 2006).

Key figures

• James C. Wang
• Yves Pommier
• John L. Nitiss

Seminal works

• pommier-2006
• nitiss-2009
• wang-2002

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre un poison de la topoisomérase et un inhibiteur catalytique ?

Un poison stabilise le complexe de clivage enzyme-ADN de sorte que la cassure de l'ADN n'est pas rescellée, transformant l'enzyme en une source de dommages à l'ADN ; un inhibiteur catalytique bloque l'activité de l'enzyme sans la piéger sur l'ADN, de sorte qu'il supprime la fonction sans générer directement de cassures.

Pourquoi les topoisomérases I et II sont-elles traitées comme des cibles médicamenteuses distinctes ?

Les enzymes de type I coupent un seul brin d'ADN et sont indépendantes de l'ATP, tandis que les enzymes de type II coupent les deux brins et utilisent l'ATP ; leurs mécanismes de réaction différents impliquent que des classes de médicaments distinctes ciblent chacune, avec des effets différents sur la cellule.