Héritage épigénétique transgénérationnel

L'héritage épigénétique transgénérationnel est la transmission d'informations épigénétiques — sans modification de la séquence d'ADN — à travers les générations, y compris à une descendance qui n'a jamais été directement exposée au déclencheur initial. C'est l'un des sujets les plus débattus en épigénétique, car le génome subit une reprogrammation épigénétique quasi complète dans la lignée germinale et l'embryon précoce, ce qui devrait effacer la plupart des marques acquises.

Definition

L'héritage épigénétique transgénérationnel est la transmission stable d'un état épigénétique induit par l'environnement ou expérimentalement, à travers la lignée germinale, aux générations qui n'ont pas été directement exposées à la condition inductrice, médiatisée par des porteurs tels que la méthylation de l'ADN, les états de la chromatine ou les petits ARN, plutôt que par une modification de la séquence d'ADN.

Scope

Cette entrée distingue les effets intergénérationnels des effets véritablement transgénérationnels, explique la barrière de reprogrammation à laquelle toute marque héritée doit échapper, examine les porteurs candidats de l'information héritée et évalue les preuves chez les organismes modèles par rapport aux preuves beaucoup plus faibles chez l'homme. Il s'agit d'un traitement de référence des mécanismes et des normes de preuve, et non d'un guide clinique.

Core questions

• Comment l'héritage transgénérationnel véritable se distingue-t-il des effets d'exposition directs (intergénérationnels) ?
• Quels porteurs moléculaires peuvent survivre à la reprogrammation germinale et embryonnaire ?
• Quelle est la force des preuves chez les mammifères par rapport aux plantes, aux nématodes et aux mouches ?
• Quels contrôles expérimentaux sont nécessaires pour revendiquer un héritage chez l'homme ?

Key concepts

• Effets intergénérationnels versus transgénérationnels
• Reprogrammation germinale et embryonnaire
• Loci soumis à l'empreinte et loci échappant à la reprogrammation
• Héritage médiatisé par les petits ARN
• Décompte générationnel F0-F1-F2-F3
• Facteur de confusion lié à l'environnement partagé et à la génétique

Mechanisms

Pour qu'une marque acquise par l'environnement soit héritée de manière transgénérationnelle, elle doit pénétrer dans la lignée germinale et survivre à deux vagues de reprogrammation à l'échelle du génome — une fois dans les cellules germinales primordiales et une fois après la fécondation — qui effacent normalement la méthylation et réinitialisent la chromatine (Reik et al., 2001). Les porteurs candidats qui peuvent échapper ou être rétablis comprennent certains états de méthylation de l'ADN, des modifications d'histones retenues et des petits ARN de la lignée germinale (Heard & Martienssen, 2014). Le décompte générationnel est central : car une femelle F0 gestante, son fœtus F1 et la lignée germinale F2 au sein de ce fœtus sont tous directement exposés, seuls les effets persistant jusqu'à la génération F3 (ou F2 par la lignée paternelle) démontrent une véritable transmission transgénérationnelle. Le rapport d'Anway et al. (2005) sur les effets induits par la vinclozoline persistant à travers les générations chez les rats est un exemple fréquemment cité mais aussi fréquemment examiné (Heard & Martienssen, 2014).

Clinical relevance

Ce sujet détermine la manière dont les affirmations selon lesquelles les expositions ancestrales affectent la santé des descendants doivent être interprétées et évaluées. Cette entrée décrit les mécanismes et les normes de preuve et ne constitue pas une base pour le diagnostic, le pronostic ou le traitement individuel.

Epidemiology

Des preuves expérimentales solides de l'héritage épigénétique transgénérationnel proviennent principalement des plantes et des invertébrés tels que Caenorhabditis elegans, avec des preuves plus limitées et contestées chez les mammifères ; les preuves chez l'homme sont largement observationnelles et ne peuvent pas facilement exclure un environnement partagé ou un facteur de confusion génétique (Heard & Martienssen, 2014; Cavalli & Heard, 2019).

History

L'intérêt pour l'héritage non génétique s'est accru à mesure que la reprogrammation de la lignée germinale était cartographiée (Reik et al., 2001) et que des expériences animales rapportaient la persistance de phénotypes induits à travers les générations (Anway et al., 2005). La revue de Heard et Martienssen de 2014, intitulée de manière significative « Mythes et mécanismes », a établi la barre des preuves contemporaines en séparant les découvertes bien étayées chez les invertébrés et les plantes des affirmations mammaliennes surinterprétées.

Debates

L'héritage transgénérationnel véritable est-il établi chez les mammifères ?

Les critiques soutiennent que de nombreux rapports sur les mammifères n'atteignent pas la génération F3, manquent de contrôles adéquats ou ne peuvent exclure une exposition directe continue et un facteur de confusion génétique, de sorte que les preuves mécanistiques les plus solides demeurent chez les plantes et les invertébrés.

Key figures

• Edith Heard
• Robert Martienssen
• Wolf Reik
• Michael Skinner
• Giacomo Cavalli

Seminal works

• reik-2001
• anway-2005
• heard-martienssen-2014

Frequently asked questions

Pourquoi l'héritage transgénérationnel est-il si difficile à prouver chez les mammifères ?

Parce que le génome des mammifères est reprogrammé épigénétiquement deux fois — dans la lignée germinale et après la fécondation — les marques acquises sont généralement effacées, et parce que l'exposition d'une femelle gestante expose simultanément le fœtus et sa lignée germinale, démontrer l'héritage nécessite de suivre au moins trois générations dans des conditions contrôlées.

Qu'est-ce qui transmet l'information épigénétique entre les générations ?

Les porteurs candidats comprennent certains états de méthylation de l'ADN, des modifications d'histones retenues et des petits ARN dans la lignée germinale, mais lesquels d'entre eux opèrent, et avec quelle fiabilité, diffère selon les espèces et reste une question de recherche active.