Myélofibrose primaire

La myélofibrose primaire est le plus agressif des néoplasmes myéloprolifératifs classiques, dans lequel un trouble clonal des cellules souches entraîne une cicatrisation réactive (fibrose) de la moelle osseuse, une défaillance progressive de la production sanguine normale et un déplacement de l'hématopoïèse vers la rate et le foie. Elle se manifeste généralement par une anémie, une splénomégalie et des symptômes constitutionnels, et comporte le risque le plus élevé parmi ces néoplasmes de survie raccourcie et de transformation leucémique.

Definition

La myélofibrose primaire est un néoplasme myéloprolifératif Philadelphie-négatif caractérisé par une prolifération mégacaryocytaire et granulocytaire clonale, une fibrose médullaire réactive, une hématopoïèse extramédullaire avec splénomégalie, une image sanguine leuco-érythroblastique et une mutation initiatrice dans JAK2, CALR ou MPL dans la plupart des cas.

Scope

Cette entrée décrit la myélofibrose primaire en tant que maladie : ses mutations clonales initiatrices, la fibrose médullaire et l'hématopoïèse extramédullaire qui la définissent, sa classification et sa stratification pronostique. Il s'agit d'un sujet de référence et éducatif qui n'offre pas de seuils de traitement ni de conseils de gestion pour les patients individuels.

Key concepts

• Fibrose médullaire (réactive, induite par les cytokines)
• Hématopoïèse extramédullaire et splénomégalie
• Frottis sanguin leuco-érythroblastique avec cellules en larmes (dacryocytes)
• Mutations initiatrices (JAK2, CALR, MPL) et mutations à haut risque moléculaire
• Symptômes constitutionnels et excès de cytokines
• Score pronostique (IPSS, DIPSS)
• Risque de transformation leucémique

Mechanisms

Une mutation clonale des cellules souches, le plus souvent dans JAK2, CALR ou MPL, entraîne la prolifération de mégacaryocytes et de précurseurs granulocytaires anormaux, ainsi qu'une signalisation cytokinique constitutive (Klampfl, 2013). Les mégacaryocytes anormaux libèrent des facteurs de croissance qui stimulent les fibroblastes médullaires non clonaux à déposer de la réticuline et du collagène ; la fibrose est donc une réponse réactive et secondaire plutôt qu'une modification clonale des fibroblastes eux-mêmes. À mesure que la moelle devient fibrotique et déficiente, la production sanguine se déplace vers la rate et le foie, entraînant une hématopoïèse extramédullaire, une splénomégalie massive et un frottis sanguin leuco-érythroblastique avec des globules rouges caractéristiques en forme de larmes (dacryocytes). L'excès de cytokines inflammatoires est à l'origine des symptômes constitutionnels proéminents, et des mutations supplémentaires à haut risque moléculaire favorisent la progression vers l'insuffisance médullaire ou la leucémie aiguë.

Clinical relevance

La myélofibrose primaire est une cause importante d'anémie inexpliquée avec splénomégalie marquée et une image sanguine leuco-érythroblastique, et sa reconnaissance dépend de l'intégration du frottis sanguin, d'une biopsie médullaire montrant une fibrose et d'un test de mutation initiatrice. Cette entrée explique la maladie et son pronostic à titre de référence ; elle ne fournit pas de seuils de traitement ni de recommandations de gestion pour les individus.

Epidemiology

La myélofibrose primaire est le moins fréquent des trois néoplasmes myéloprolifératifs classiques, avec une incidence de l'ordre d'environ un cas ou moins pour cent mille personnes par an et un âge médian au diagnostic d'environ soixante-cinq à soixante-dix ans. Parmi ces néoplasmes, elle comporte la survie médiane la plus courte et le risque le plus élevé de progression vers la leucémie aiguë, bien que les résultats varient considérablement selon le groupe pronostique.

Evidence & guidelines

Le diagnostic suit les critères de l'Organisation Mondiale de la Santé, intégrant le grade de fibrose médullaire, la morphologie des mégacaryocytes, une mutation clonale initiatrice et l'exclusion d'autres néoplasmes myéloïdes. Le pronostic est stratifié à l'aide du Système International de Score Pronostique (IPSS) et de sa forme dynamique (DIPSS), qui prennent en compte l'âge, l'anémie, la leucocytose, les blastes circulants et les symptômes constitutionnels (Cervantes, 2009 ; Passamonti, 2010). Deux essais randomisés de l'inhibiteur de JAK ruxolitinib ont montré des réductions de la taille de la rate et de la charge symptomatique, établissant l'inhibition de JAK comme un principe thérapeutique central (Verstovsek, 2012 ; Harrison, 2012).

History

Longtemps connue sous des noms tels que métaplasie myéloïde agnogénique et myélofibrose idiopathique chronique, la maladie était comprise cliniquement par sa fibrose médullaire, sa splénomégalie et son frottis sanguin à cellules en larmes (dacryocytes). La compréhension moléculaire est venue avec la découverte des mutations JAK2 et plus tard CALR parmi les néoplasmes myéloprolifératifs (Klampfl, 2013). Des modèles pronostiques développés par des groupes de travail internationaux (Cervantes, 2009 ; Passamonti, 2010) et des essais randomisés d'inhibiteurs de JAK (Verstovsek, 2012 ; Harrison, 2012) ont façonné le cadre moderne d'évaluation et de traitement de la maladie.

Debates

Que permet l'inhibition de JAK dans la myélofibrose primaire ?

Des essais randomisés montrent que le ruxolitinib réduit la taille de la rate et la charge symptomatique, mais la question de savoir si et dans quelle mesure il modifie le clone sous-jacent et la survie globale a été débattue, le présentant comme principalement modificateur de la maladie pour les symptômes plutôt que curatif.

Key figures

• Francisco Cervantes
• Francesco Passamonti
• Srdan Verstovsek
• Claire Harrison
• Thorsten Klampfl

Seminal works

• cervantes-2009
• passamonti-2010
• verstovsek-2012
• harrison-2012

Frequently asked questions

La cicatrisation de la moelle osseuse dans la myélofibrose est-elle elle-même le cancer ?

Non. La fibrose est une réponse réactive et secondaire des fibroblastes non clonaux aux facteurs libérés par les mégacaryocytes clonaux anormaux ; le clone malin est la population de cellules souches hématopoïétiques, et non le tissu cicatriciel.

Pourquoi les patients atteints de myélofibrose ont-ils souvent une très grosse rate ?

Lorsque la moelle fibrotique devient défaillante, la production sanguine se déplace vers la rate et le foie, un processus appelé hématopoïèse extramédullaire, ce qui entraîne une augmentation de la taille de la rate, parfois massivement.