Loci de caractères quantitatifs d'expression (eQTL)

Un locus de caractères quantitatifs d'expression (eQTL) est une région génomique — généralement marquée par une variante génétique — dont les allèles sont statistiquement associés au niveau d'expression d'un ou plusieurs gènes. En traitant l'abondance des transcrits comme un phénotype quantitatif, la cartographie des eQTL relie le génome au transcriptome et fournit un mécanisme par lequel les variants non codants, y compris de nombreux variants associés à des maladies, peuvent influencer la biologie en modulant la quantité d'expression d'un gène.

Definition

Un locus de caractères quantitatifs d'expression est un locus où la variation génétique est associée à une variation du niveau d'expression d'un gène ; la cartographie des eQTL identifie de tels loci en testant l'association statistique entre le génotype et l'abondance mesurée des transcrits.

Scope

Ce sujet couvre le concept et la cartographie des eQTL : la distinction entre les effets locaux (cis) et distants (trans), la régression de l'expression sur le génotype, la dépendance vis-à-vis des tissus et des types cellulaires, et l'utilisation des eQTL pour interpréter les signaux d'association à l'échelle du génome par colocalisation. Il s'agit d'une référence méthodologique et conceptuelle en transcriptomique et ne fournit aucune orientation clinique.

Core questions

• Quels variants génétiques sont associés au niveau d'expression de quels gènes ?
• Un variant agit-il localement sur un gène proche (cis) ou à distance sur des gènes situés ailleurs (trans) ?
• Comment les effets eQTL varient-ils selon les tissus et les types cellulaires ?
• Comment les eQTL peuvent-ils aider à expliquer la fonction des variants non codants associés à des maladies ?

Key concepts

• L'expression comme phénotype quantitatif
• Cis-eQTL versus trans-eQTL
• Test d'association génotype-expression
• Spécificité tissulaire et du type cellulaire
• Déséquilibre d'expression allélique
• Colocalisation avec les signaux GWAS
• Correction pour tests multiples à travers les gènes et les variants

Mechanisms

La cartographie des eQTL associe les données de génotype aux mesures du transcriptome des mêmes individus et, pour chaque gène, teste si l'expression varie systématiquement avec les allèles des variants proches ou à l'échelle du génome, généralement par régression. Les variants proches du gène qu'ils affectent sont appelés cis-eQTL et agissent souvent en modifiant les promoteurs, les amplificateurs (enhancers) ou la stabilité des transcrits, tandis que les trans-eQTL agissent à distance, fréquemment par l'intermédiaire de régulateurs intermédiaires tels que les facteurs de transcription. Étant donné que les effets régulateurs sont souvent spécifiques au contexte, le même variant peut être un eQTL dans un tissu ou un type cellulaire mais pas dans un autre, comme Dimas et ses collègues l'ont montré pour la dépendance au type cellulaire et comme l'atlas GTEx l'a cartographié à travers de nombreux tissus humains. Lorsqu'un eQTL coïncide avec un signal d'association à une maladie, l'analyse de colocalisation peut suggérer que le variant influence le trait en régulant l'expression de ce gène ; des études de séquençage du transcriptome et du génome, telles que celles de Lappalainen et ses collègues, ont en outre lié les variants au niveau d'expression et à la structure des transcrits.

Clinical relevance

Les eQTL sont essentiels pour interpréter la grande fraction de variants associés à des maladies qui se situent dans des régions non codantes, en désignant les gènes dont ces variants modifient la régulation. En tant que sujet de référence, cette entrée explique comment les liens génotype-expression sont établis et utilisés en recherche ; elle ne constitue pas une base pour des décisions diagnostiques ou thérapeutiques individuelles.

Evidence & guidelines

Les ressources de référence comprennent les études eQTL de population (Dimas et ses collègues ; Lappalainen et ses collègues) et l'atlas GTEx, qui définissent ensemble les approches standard pour la cartographie cis/trans, la spécificité tissulaire et l'intégration avec les études d'association. Ce sont des références méthodologiques plutôt que des lignes directrices cliniques.

History

L'idée de traiter l'expression génique comme un caractère quantitatif héritable s'est imposée dans les années 2000, lorsque le génotypage à l'échelle du génome a été combiné au profilage d'expression pour cartographier les variants régulateurs cis et trans. Des études jusqu'en 2009 ont établi la dépendance des effets eQTL vis-à-vis du type cellulaire et du tissu, des études basées sur le séquençage vers 2013 ont lié les variants au niveau d'expression et à l'utilisation des isoformes, et le projet GTEx a ensuite produit un atlas de référence des effets régulateurs génétiques à l'échelle des tissus.

Debates

Détection et réplication des trans-eQTL

Les cis-eQTL sont comparativement faciles à détecter car leurs effets sont locaux et les tests sont restreints, tandis que les trans-eQTL nécessitent des tests à l'échelle du génome, ont des effets plus faibles et sont plus difficiles à répliquer, laissant le paysage complet de la régulation distante incomplètement cartographié.

Key figures

• Emmanouil Dermitzakis
• Tuuli Lappalainen
• Barbara Stranger

Seminal works

• dimas-2009
• lappalainen-2013
• gtex-2020

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre un cis-eQTL et un trans-eQTL ?

Un cis-eQTL est un variant situé près du gène dont il affecte l'expression et agit généralement localement, par exemple sur un promoteur ou un amplificateur (enhancer). Un trans-eQTL affecte un gène éloigné dans le génome, souvent indirectement par l'intermédiaire d'un régulateur tel qu'un facteur de transcription.

Pourquoi les eQTL sont-ils utiles pour interpréter les résultats des GWAS ?

De nombreux variants associés à des maladies se trouvent dans l'ADN non codant et ne modifient pas directement une protéine. Si un tel variant est également un eQTL, il désigne le gène dont il régule l'expression, offrant un mécanisme plausible expliquant comment le variant influence le trait.