Amphétamines et stimulants sympathomimétiques

Les amphétamines sont des stimulants sympathomimétiques indirects dont les actions centrales résultent de la libération forcée de neurotransmetteurs monoaminergiques — principalement la dopamine et la noradrénaline — dans la synapse. En tant qu'agents de libération de type substrat, elles agissent sur les transporteurs de monoamines d'une manière qui les distingue des stimulants bloquant la recapture, produisant de puissants effets d'éveil, locomoteurs et de renforcement.

Definition

Les amphétamines sont une classe de stimulants sympathomimétiques de type phényléthylamine qui augmentent les concentrations synaptiques de dopamine et de noradrénaline principalement en agissant comme des substrats de transporteurs qui favorisent le transport inverse (efflux) et perturbent le stockage vésiculaire des monoamines.

Scope

Ce sujet couvre la pharmacologie moléculaire de l'amphétamine et des stimulants sympathomimétiques étroitement apparentés : comment ils pénètrent dans les neurones via les transporteurs, redistribuent les stocks vésiculaires et inversent la direction des transporteurs pour provoquer un efflux de monoamines non vésiculaire. Il contraste ce mécanisme de libération avec l'inhibition de la recapture et relie la poussée de dopamine résultante à la récompense et au potentiel d'abus. Il s'agit d'une référence mécanistique, et non d'une directive clinique.

Core questions

• Comment les amphétamines produisent-elles une libération de monoamines plutôt que de simplement bloquer la recapture ?
• Quels rôles les transporteurs de la membrane plasmatique et le transporteur vésiculaire de monoamines jouent-ils dans l'action de l'amphétamine ?
• Pourquoi le mécanisme de libération se traduit-il par un fort potentiel de renforcement et d'abus ?

Key concepts

• Action sympathomimétique indirecte
• Agent de libération de monoamines de type substrat
• Transport inverse (efflux médié par les transporteurs)
• Perturbation du transporteur vésiculaire de monoamines (VMAT)
• Élévation de la dopamine et de la noradrénaline
• Renforcement et potentiel d'abus

Key theories

Modèle du transport inverse (efflux) médié par les transporteurs

Les amphétamines sont captées comme substrats par les transporteurs de monoamines et, en effondrant les gradients transmembranaires et vésiculaires, amènent les transporteurs à fonctionner en sens inverse, libérant la dopamine et la noradrénaline dans la synapse indépendamment des potentiels d'action et de la fusion vésiculaire.

Mechanisms

Les amphétamines sont des substrats lipophiles des transporteurs. Elles sont transportées dans les neurones monoaminergiques par les transporteurs de dopamine, de noradrénaline et de sérotonine, et une fois à l'intérieur, elles interfèrent avec le transporteur vésiculaire de monoamines et affaiblissent le gradient de protons qui maintient le neurotransmetteur séquestré dans les vésicules. L'augmentation résultante de la monoamine cytoplasmique, associée à la redistribution des transporteurs et aux changements des gradients ioniques transmembranaires, amène les transporteurs de la membrane plasmatique à fonctionner en sens inverse et à pomper le neurotransmetteur hors de la cellule — une forme de libération non vésiculaire et indépendante du potentiel d'action (Sulzer, 2005). Ce mécanisme de libération contraste avec celui des inhibiteurs de la recapture, qui ralentissent simplement la clairance du neurotransmetteur déjà libéré ; l'imagerie comparative montre que l'amphétamine et le méthylphénidate augmentent la dopamine par des voies différentes (Schiffer et al., 2006). L'élévation marquée de la dopamine dans les voies mésolimbiques relie ce mécanisme au renforcement et au potentiel d'abus (Heal et al., 2013; Volkow et al., 2016).

Clinical relevance

Les amphétamines sont des agents pharmacologiquement importants dans la gestion des troubles de l'attention et de certains troubles liés au sommeil, et elles sont classées comme substances contrôlées en raison de leur potentiel d'abus. Le profil mécanistique explique à la fois leur efficacité à augmenter la signalisation des catécholamines et leur potentiel d'abus. Cette entrée est à visée éducative et ne fournit pas de recommandations de dosage ou de traitement individualisé.

Epidemiology

Les stimulants de type amphétamine figurent parmi les substances psychoactives les plus largement utilisées, tant à des fins médicales que non médicales, et leur longue histoire clinique inclut leur utilisation comme coupe-faim, aides à la performance et traitements des troubles de l'attention (Heal et al., 2013). Les données détaillées sur la prévalence et les méfaits sont abordées dans la littérature axée sur la dépendance.

History

L'amphétamine a été synthétisée pour la première fois en 1887 et introduite en médecine dans les années 1930, après quoi elle a connu une utilisation large et parfois incontrôlée avant que son potentiel d'abus et le développement de classifications réglementaires ne redéfinissent son rôle ; la compréhension pharmacologique de son mécanisme de libération a été consolidée par des recherches ultérieures sur les transporteurs (Heal et al., 2013; Sulzer, 2005).

Debates

Les effets de l'amphétamine sont-ils mieux expliqués uniquement par le transport inverse ?

Bien que l'efflux médié par les transporteurs soit le modèle dominant, les contributions relatives de la déplétion vésiculaire, du trafic des transporteurs et des conductances des transporteurs de type canal à la libération évoquée par l'amphétamine restent un domaine actif de discussion mécanistique.

Key figures

• David Sulzer
• David J. Heal
• Nora Volkow

Seminal works

• sulzer-2005
• heal-2013

Frequently asked questions

Comment les amphétamines diffèrent-elles du méthylphénidate au niveau moléculaire ?

Les amphétamines sont des substrats de transporteurs qui entraînent une libération active (efflux) de dopamine et de noradrénaline, tandis que le méthylphénidate bloque les transporteurs pour ralentir la recapture ; les deux augmentent les catécholamines extracellulaires mais par des voies mécanistiques distinctes.

Pourquoi les amphétamines sont-elles appelées sympathomimétiques indirects ?

Elles miment l'activation du système nerveux sympathique non pas en se liant directement aux récepteurs adrénergiques, mais indirectement, en augmentant la disponibilité synaptique des catécholamines endogènes de l'organisme.