Sukupuolihormonien vaikutusmekanismi

Sukupuolihormonit – androgeenit, estrogeenit ja progestiinit – vaikuttavat pääasiassa sitoutumalla solunsisäisiin reseptoreihin, jotka kuuluvat tumareseptorien superfamiliaan. Hormoniin sitoutunut reseptori toimii ligandilla aktivoituvana transkriptiotekijänä, joka sitoutuu spesifisiin DNA-vaste-elementteihin säädelläkseen kohdegeenien ilmentymistä; tämä genominen mekanismi selittää sukupuolihormonien hitaat, kestävät vaikutukset nopeampien ei-genomisten vaikutusten rinnalla.

Definition

Sukupuolihormonien vaikutusmekanismi on tapa, jolla androgeenit, estrogeenit ja progestiinit vaikuttavat, pääasiassa sitoutumalla tumareseptorien superfamilian reseptoreihin, jotka toimivat ligandilla aktivoituvina transkriptiotekijöinä säädellen geenien ilmentymistä, ja tätä täydentää nopea ei-genominen signalointi.

Scope

Aihealue kattaa tumareseptorien superfamilian ja sen modulaarisen rakenteen, steroidien genomisen vaikutusmekanismin DNA-vaste-elementtien ja ko-regulaattorien kautta, estrogeenin ja androgeenin reseptorispesifisen signaloinnin sekä nopeiden ei-genomisten vaikutusten olemassaolon. Se on fysiologian viiteaihe, eikä se tarjoa kliinistä ohjausta.

Core questions

• Miten steroidihormonit muuttavat geenien ilmentymistä kohdesoluissa?
• Mikä on tumastroidireseptorien modulaarinen rakenne?
• Miten vaste-elementit ja ko-regulaattorit määrittävät transkriptionaalisen vasteen?
• Miten ei-genomiset vaikutukset eroavat klassisesta genomisesta reitistä?

Key concepts

• Tumareseptorien superfamilia
• Ligandiin sitoutuva ja DNA:han sitoutuva domeeni
• Hormoni-vaste-elementit
• Koaktivaattorit ja korepressorit
• Estrogeenireseptorit (ERalfa ja ERbeta)
• Androgeenireseptori
• Genominen versus ei-genominen vaikutus

Key theories

Tumareseptorien superfamilia

Steroidireseptorit ovat periytyneen superfamilian ligandilla aktivoituvia transkriptiotekijöitä, joilla on modulaarinen domeenirakenne (ligandi- ja DNA:han sitoutuvat domeenit), siten että erilaiset steroidit säätelevät geenejä yhteisen molekyylilogiikan kautta.

Steroidireseptorien genominen geeninsäätely

Hormoniin sitoutuneet reseptorit sitoutuvat kohdegeenien spesifisiin hormoni-vaste-elementteihin ja rekrytoivat ko-regulaattoreita aktivoimaan tai estämään transkriptiota, mikä on klassinen genominen mekanismi, joka on kestävien sukupuolihormonivaikutusten taustalla.

Mechanisms

Lipofiiliset sukupuolihormonit läpäisevät solukalvon ja sitoutuvat steroidi/kilpirauhas-tumareseptorien superfamilian solunsisäisiin reseptoreihin, joilla on modulaarinen arkkitehtuuri, jossa on keskeinen DNA:han sitoutuva domeeni ja C-terminaalinen ligandiin sitoutuva domeeni (Evans, 1988; Mangelsdorf et al., 1995). Ligandin sitoutuminen aktivoi reseptorin, joka sitoutuu spesifisiin hormoni-vaste-elementteihin kohdegeenien säätelyalueilla ja rekrytoi koaktivaattori- tai korepressorikomplekseja tehostamaan tai estämään transkriptiota (Beato, 1989). Estrogeeni vaikuttaa kahden reseptorialatyypin, ERalfa ja ERbeta, kautta, joilla on erilaiset kudosjakautumat ja kohdegeenit (Nilsson et al., 2001), ja androgeenit vaikuttavat androgeenireseptorin kautta, jonka mutaatiot tuottavat joukon androgeeni-insensitiivisyyden fenotyyppejä, jotka havainnollistavat reseptorin keskeistä roolia (Quigley et al., 1995). Tämän genomisen reitin lisäksi sukupuolihormonit käynnistävät nopean ei-genomisen signaloinnin, joka ei vaadi uutta geenien transkriptiota.

Clinical relevance

Tieto siitä, miten sukupuolihormonit vaikuttavat molekyylitasolla, tarjoaa fysiologisen perustan kohdekudosten vasteiden ja reseptorivikojen, kuten androgeeni-insensitiivisyyden, seurausten ymmärtämiselle. Merkintä on koulutuksellinen viite mekanismista; se ei ole ohjeellinen eikä se ole perusta diagnoosille tai hoidolle.

History

Steroidireseptorien kloonaus 1980-luvulla paljasti, että ne kuuluvat suureen ligandilla aktivoituvien transkriptiotekijöiden superfamiliaan, jolla on yhteinen modulaarinen rakenne (Evans, 1988), ja hormoni-vaste-elementtien genominen transkriptionaalisen säätelyn mekanismi selvitettiin pian sen jälkeen (Beato, 1989). Merkintä, joka juhlisti superfamilian toista vuosikymmentä, yhdisti alan (Mangelsdorf et al., 1995), ja toisen estrogeenireseptorin löytö tarkensi estrogeenin vaikutuksen ymmärrystä (Nilsson et al., 2001).

Debates

Kuinka tärkeitä ei-genomiset vaikutukset ovat verrattuna genomisiin vaikutuksiin?

Nopean, kalvokäynnistetyn ei-genomisen steroidisignaloinnin fysiologinen painoarvo verrattuna klassiseen genomiseen reittiin ja sitä välittävien reseptorien identiteetti ovat edelleen jatkuvan tutkimuksen kohteena.

Key figures

• Ronald Evans
• Miguel Beato
• Jan-Ake Gustafsson
• David Mangelsdorf

Seminal works

• evans-1988
• beato-1989
• mangelsdorf-1995

Frequently asked questions

Miten sukupuolihormonit muuttavat solukäyttäytymistä?

Ne sitoutuvat solunsisäisiin tumareseptorien superfamilian reseptoreihin, jotka toimivat ligandilla aktivoituvina transkriptiotekijöinä, sitoutuvat DNA-vaste-elementteihin ja rekrytoivat ko-regulaattoreita kytkeäkseen kohdegeenejä päälle tai pois, mikä muuttaa solun proteiinituotantoa.

Vaikuttavatko sukupuolihormonit vain muuttamalla geenien ilmentymistä?

Klassinen reitti on genominen transkriptionaalinen säätely, mutta sukupuolihormonit tuottavat myös nopeita ei-genomisia vaikutuksia, jotka tapahtuvat liian nopeasti riippuakseen uudesta geenien transkriptiosta.