Alkylointiaineet ja antimetaboliitit
Alkylointiaineet ja antimetaboliitit ovat kaksi vanhinta ja perustavanlaatuisinta sytotoksisten syöpälääkkeiden luokkaa. Alkylointiaineet vaikuttavat modifioimalla DNA:ta kovalenttisesti, kun taas antimetaboliitit jäljittelevät nukleiinihappojen luonnollisia rakennuspalikoita häiritäkseen niiden synteesiä. Yhdessä ne muodostavat klassisen kemoterapian käsitteellisen perustan ja havainnollistavat keskeistä farmakologista strategiaa: selektiivisesti vahingoittaa nopeasti jakautuvia soluja.
Definition
Alkylointiaineet ovat sytotoksisia yhdisteitä, jotka siirtävät alkyyliryhmiä DNA:n nukleofiilisiin kohtiin (ja muihin makromolekyyleihin) tuottaen addukteja ja ristisidoksia, jotka estävät replikaation; antimetaboliitit ovat normaalien metaboliittien (puriinien, pyrimidiinien tai folaatin) rakenneanalogeja, jotka kilpailullisesti estävät nukleiinahapposynteesin entsyymejä tai sisällytetään nukleiinihapposynteesiin virheellisinä substraatteina.
Scope
Tämä aihepiiri perehdyttää lukijan klassisille sytotoksisille aineille yhteisiin periaatteisiin: miten alkyloivat lääkkeet ristisidostavat tai alkyloivat DNA:ta, miten antimetaboliitit häiritsevät nukleotidi- ja folaattiaineenvaihduntaa sekä miten solusykli muovaa näiden lääkkeiden tehokkuusajankohtaa. Se kehystää nämä farmakologian viitetemoiksi ja linkittyy yksityiskohtaisiin merkintöihin alkylointiaineista, puriini- ja pyrimidiinianalogeihin, folaattiantagonisteihin ja solusykliajoitukseen.
Sub-topics
Core questions
- Miten alkylointiaineet vaurioittavat DNA:ta ja miksi tämä vaurio on sytotoksinen?
- Miten antimetaboliitit eroavat mekanistisesti aineista, jotka suoraan vaurioittavat DNA:ta?
- Miksi solusyklin vaihe vaikuttaa näiden lääkkeiden tehokkuuteen?
- Mitkä yleiset periaatteet erottavat solusyklispesifiset solusykliriippumattomista aineista?
Key concepts
- Kovalenttinen DNA:n alkylointi ja ristisidostus
- Antimetaboliitti (analogi) estää nukleotidisynteesin
- Solusyklispesifisyys
- Sytotoksinen selektiivisyys jakautuville soluille
- Yhdistelmäkemoterapia
- Hankittu ja luontainen lääkeresistenssi
Mechanisms
Molemmat luokat hyökkäävät DNA-synteesiä kohtaan eri kulmista. Alkylointiaineet ovat kemiallisesti reaktiivisia ja lisäävät alkyyliryhmiä DNA-emäksiin tuottaen monoaddukteja ja interstrandisia tai intrastandisia ristisidoksia, jotka estävät replikaation ja transkription ja laukaisevat solukuoleman; niiden vaikutus on pitkälti riippumaton solusyklin vaiheesta. Antimetaboliitit puolestaan muistuttavat fysiologisia metaboliitteja riittävästi täyttääkseen nukleotidi- ja folaattireittien entsyymien aktiiviset kohdat tai sisällytyäkseen DNA:han tai RNA:han virheellisinä substraatteina, ja ne osoittavat voimakkaimman vaikutuksensa DNA-synteesin (S-vaiheen) aikana. Yhteinen terapeuttinen peruste on, että korkean proliferaatiotahdin kasvainsolut ovat suhteettoman haavoittuvaisia, vaikka myös normaalit proliferoivat kudokset, kuten luuydin ja suoliston limakalvo, vaikuttuvat (Chabner & Roberts, 2005; Goodman & Gilman, 2018).
Clinical relevance
Nämä lääkeluokat ovat monien onkologiassa käytettävien kuratiivisten ja palliatiivisten kemoterapioiden perustana ja ovat edelleen osa monia yhdistelmähoitokaavioita. Niiden mekanismien ymmärtäminen on onkologisen farmakologian arvioinnin perusta ja auttaa tulkitsemaan, miksi ennakoitavat toksisuudet kohdistuvat proliferoiviin normaaleihin kudoksiin. Tämä merkintä kuvaa aineiden farmakologista perustaa, eikä se ole opas hoitojen valintaan, annostukseen tai antamiseen.
Evidence & guidelines
Alkylointiaineiden ja antimetaboliittien mekanistinen perusta on vakiintunutta oppikirjafarmakologiaa, joka on koottu standardiviitteisiin, kuten Goodman & Gilmanin Farmakologian farmakologinen perusta (The Pharmacological Basis of Therapeutics). Niiden historiallinen tehokkuus juontuu Farberin vuoden 1948 osoituksesta, jossa folaattiantagonisti aminopteriinillä saatiin remissio lasten leukemiaan, tapahtuma, jota pidetään laajalti nykyaikaisen syöpäkemoterapian syntymänä (Farber & Diamond, 1948; Chabner & Roberts, 2005).
History
Sodan aikaiset havainnot siitä, että rikkisinappi suppressoi luuydintä, johtivat typpisinepin käyttöön lymfooman hoidossa 1940-luvulla, kun taas Sidney Farberin aminopteriinin käyttö vuonna 1948 tuotti ensimmäiset tilapäiset remissiot lasten akuutissa leukemiassa. Nämä kaksi kehityslinjaa — DNA:ta vaurioittavat alkylointiaineet ja aineenvaihduntaantagonistit — määrittelivät sytotoksisen kemoterapian varhaisen aikakauden ja sitä seuranneet yhdistelmähoitostrategiat (Farber & Diamond, 1948; Chabner & Roberts, 2005).
Key figures
- Sidney Farber
- Bruce Chabner
Related topics
Seminal works
- farber-1948
- chabner-roberts-2005
Frequently asked questions
- Mikä on perustavanlaatuinen ero alkylointiaineen ja antimetaboliitin välillä?
- Alkylointiaine vaurioittaa DNA:ta suoraan kemiallisesti kiinnittämällä alkyyliryhmiä ja muodostaen ristisidoksia, kun taas antimetaboliitti jäljittelee luonnollista metaboliittia estääkseen tai korruptoidakseen nukleiinihappojen synteesin.
- Miksi nämä lääkkeet ovat myrkyllisiä myös normaalikudoksille kasvainten lisäksi?
- Koska ne kohdistuvat prosesseihin, jotka ovat yhteisiä kaikille jakautuville soluille, myös normaaleita, nopeasti uusiutuvia kudoksia, kuten luuydintä ja suoliston limakalvoa, vaikuttuvat, mikä selittää monia klassisen kemoterapian tyypillisiä toksisuuksia.