Lääkkeiden haittavaikutukset ja farmakogenomiikka

Lääkkeiden haittavaikutukset ovat tahattomia ja haitallisia vasteita normaalilla annoksella käytetyille lääkkeille, ja ne selittävät merkittävän osan sairaalaanottamisista ja sairaalajakson aikaisesta sairastuvuudesta. Farmakogenomiikka tutkii, miten lääkeaineen aineenvaihduntaa, kuljetusta, kohteita ja immuunitunnistusta säätelevien geenien perinnöllinen vaihtelu muokkaa sitä, kenelle nämä reaktiot kehittyvät, tarjoten geneettisen selityksen joillekin reaktioille, joita pidettiin ennen arvaamattomina.

Definition

Lääkkeiden haittavaikutukset ja farmakogenomiikka on tutkimusala, joka selvittää, miten geneettinen vaihtelu vaikuttaa lääkkeiden haitallisiin ja tahattomiin vasteisiin kattaen annossuhteisten (tyyppi A) ja idiosynkraattisten tai immuunivälitteisten (tyyppi B) reaktioiden sekä niiden riskiin vaikuttavien perinnöllisten tekijöiden tutkimuksen.

Scope

Tämä alue perehdyttää lukijan lääketurvallisuuden ja ihmisen genetiikan rajapintaan: haittavaikutusten taakkaan ja luokitteluun, vakavia immuunivälitteisiä reaktioita altistaviin HLA-alleeleihin, farmakokineettisiin ja farmakodynaamisiin geenivariantteihin jotka muuttavat altistusta ja vaikutusta, idiosynkraattisiin reaktioihin, genotyypillä moduloituihin lääke-lääkevuorovaikutuksiin sekä kemiallisesti reaktiivisten metaboliittien rooliin. Kyseessä on viite- ja opetusluonteinen yleiskatsaus siitä, miten geneettiset tekijät vaikuttavat lääketoksisisuuteen; se ei ole opas lääkkeen määräämiseen tai yksittäisten potilaiden hoitoon.

Sub-topics

• Genetic Risk Factors for Adverse Reactions
• HLA-Associated Severe Adverse Reactions
• Idiosyncratic Drug Reactions
• Pharmacogenomics of Drug Interactions
• Reactive Metabolites and Toxicity

Core questions

• Millä lääkkeiden haittavaikutuksilla on tunnistettavissa oleva geneettinen perusta, ja mitkä jäävät selittämättömiksi?
• Miten HLA-alleelit ja lääkkeitä metabolisoivien entsyymien variantit lisäävät tiettyjen reaktioiden riskiä?
• Milloin geneettinen tieto voi merkityksellisesti erottaa annossuhteisen toksisisuuden idiosynkraattisesta?
• Miten reaktiiviset metaboliitit ja immuuniaktivaatio yhdistävät genotyypin kliiniseen haittaan?

Key concepts

• Tyyppi A (annossuhteinen) vs. tyyppi B (idiosynkraattiset) haittavaikutukset
• Farmakokineettinen vs. farmakodynaaminen geneettinen vaihtelu
• HLA-assosioituneet immuunivälitteiset reaktiot
• Reaktiivisten metaboliittien muodostuminen ja bioaktivaatio
• Genotyypillä moduloidut lääke-lääkevuorovaikutukset
• Ennakoiva geneettinen seulonta ja kliininen toteutus

Mechanisms

Geneettiset tekijät vaikuttavat lääkkeiden haittavaikutuksiin useiden reittien kautta. Lääkkeitä metabolisoivien entsyymien ja kuljettajaproteiinien variantit muuttavat systeemistä altistusta: hitaat metaboloijat kertyvät emoaineelle tai aktiivisille metaboliiteille ja kehittävät pitoisuusriippuvaista toksisisuutta, kun taas ultranopeilla metaboloijilla voi muodostua ylimääräistä aktiivista metaboliittia. Lääkkeen kohdegeeniksi muuttavat variantit muuttavat farmakodynaamista herkkyyttä. Erillinen immuunireitti sisältää ihmisen leukosyyttiantigeenialleelit, jotka esittelevät tiettyjä lääkkeitä tai niiden metaboliitteja T-soluille aiheuttaen vakavan yliherkkyysreaktion. Monet vakavat reaktiot riippuvat myös lääkkeen bioaktivoinnista kemiallisesti reaktiiviseksi metaboliitiksi, joka haptenoi proteiineja tai aiheuttaa oksidatiivista stressiä, yhdistäen aineenvaihdunnan, immuunitunnistuksen ja kudosvaurion.

Clinical relevance

Lääkkeiden haittavaikutukset ovat merkittävä ja osin ehkäistävissä oleva potilashaittojen syy, ja farmakogenominen tieto on muovannut useita aiemmin idiosynkraattisiksi luokiteltuja reaktioita geneettisesti ennakoitaviksi. Tämä alue auttaa lukijoita ymmärtämään, miksi joillakin potilailla on korkeampi geneettinen riski ja miten ennakoivaa seulontanäyttöä tuotetaan ja arvioidaan; se kuvaa mekanismeja ja näyttöä eikä korvaa kliinistä harkintaa, lääkkeen määräämispäätöksiä tai yksilöllistä hoitoa.

Epidemiology

Lääkkeiden haittavaikutukset ovat yleisiä: laajassa brittiläisessä prospektiivisessa tutkimuksessa noin joka kuudes sairaalaanottaminen liitettiin haittavaikutukseen, ja suurin osa näistä arvioitiin ainakin mahdollisesti vältettäviksi. Geneettisesti säätelemät vakavat reaktiot, kuten abakaviirin yliherkkyys tai karbamatsepiinin aiheuttamat vakavat ihoreaktiot, ovat yksilötasolla harvinaisempia, mutta niihin liittyy huomattavaa sairastuvuutta ja kuolleisuutta, ja relevanttien riskialleeliein esiintyvyys vaihtelee huomattavasti eri väestöjen välillä.

Evidence & guidelines

Näyttö tällä alueella vaihtelee haittavaikutusten kokonaistaakkaa koskevista prospektiivisista kohorttitutkimuksista satunnaistettuihin seulontatutkimuksiin, kuten PREDICT-1, joka osoitti, että ennakoiva HLA-B*57:01-seulonta vähensi abakaviirin yliherkkyysreaktioita. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium julkaisee vertaisarvioituja ohjeita, joissa todennetut geeni-lääkeyhteydet muunnetaan strukturoiduiksi suosituksiksi havainnollistaen, miten geneettiset löydökset siirtyvät kohti käytäntöä, jäädessään kuitenkin tässä yksilöllisen neuvonnan ulkopuolelle.

History

Havainto, että jotkut lääkereaktiot ovat perinnöllisiä, kasvoi 1900-luvun puolivälin farmakogenetiikasta, mutta moderni yhtymäkohta lääketurvallisuuteen syntyi koko genomin kattavien ja HLA-assosiaatiotutkimusten myötä 2000-luvulla. HLA-B*57:01:n tunnistaminen abakaviirin yliherkkyydessä ja HLA-B*15:02:n tunnistaminen karbamatsepiinin aiheuttamassa Stevens-Johnsonin oireyhtymässä, sekä niitä seurannut PREDICT-1-seulontatutkimus, osoittivat, että geneettinen testaus voi ehkäistä tiettyjä vakavia reaktioita ja käynnistivät toteutusta koskevien ohjeiden laadinnan.

Debates

Kuinka laajasti ennakoivaa geneettistä seulontaa tulisi soveltaa ennen lääkkeenmääräämistä?

Seulonta on kustannusvaikuttavaa ja suositeltavaa muutamille merkittäville geeni-lääkepareille, mutta rutiinitestauksen laajentaminen moniin assosiaatioihin herättää kysymyksiä ennustearvosta, väestöjen välisistä alleelitaajuuseroista ja toteutuskustannuksista.

Key figures

• Munir Pirmohamed
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• pirmohamed-2004
• mallal-2008
• wang-2011

Frequently asked questions

Ovatko kaikki lääkkeiden haittavaikutukset geneettisiä?

Eivät. Monet reaktiot ovat annossuhteisia tai riippuvat iästä, elinten toiminnasta ja samanaikaisista lääkkeistä. Farmakogenomiikka selittää merkityksellisen osan, etenkin tietyt vakavat immuunivälitteiset ja aineenvaihduntaan liittyvät reaktiot, mutta se on yksi useista vaikuttavista tekijöistä.

Miten farmakogenomiikka eroaa farmakogenetiikasta tässä yhteydessä?

Farmakogenetiikka viittaa perinteisesti yksittäisen geenin vaikutuksiin lääkevasteeseen, kun taas farmakogenomiikka tarkastelee koko genomia; haittavaikutusten yhteydessä termejä käytetään usein toistensa synonyymeinä kuvaamaan, miten perinnöllinen vaihtelu vaikuttaa lääketoksisisuuteen.