واکسن‌های اسید نوکلئیک (mRNA و DNA)

واکسن‌های اسید نوکلئیک دستورالعمل‌های ژنتیکی — RNA پیام‌رسان (mRNA) یا DNA — را که کدکننده یک آنتی‌ژن هدف هستند، منتقل می‌کنند تا سلول‌های خود گیرنده آنتی‌ژن را سنتز کرده و آن را به سیستم ایمنی ارائه دهند. این واکسن‌ها فاقد هرگونه ماده عفونی و آنتی‌ژن پروتئینی هستند و تنها کد مربوط به آنتی‌ژن را حمل می‌کنند. واکسن‌های mRNA که در نانوذرات لیپیدی تحویل داده می‌شوند، به عنوان اولین واکسن‌های COVID-19 که به طور گسترده مورد استفاده قرار گرفتند، به شهرت رسیدند و نشان دادند که این پلتفرم می‌تواند به سرعت از توالی ژنتیکی یک پاتوژن طراحی شود.

Definition

واکسن اسید نوکلئیک، آماده‌سازی از mRNA یا DNA کدکننده یک آنتی‌ژن هدف است که به گونه‌ای تحویل داده می‌شود که سلول‌های میزبان آن را به پروتئین ترجمه کنند، و بدین ترتیب ایمنی محافظتی را بدون استفاده از پاتوژن، ناقل زنده یا آنتی‌ژن پروتئینی خالص‌شده القا می‌کند.

Scope

این موضوع نحوه عملکرد واکسن‌های mRNA و DNA، چرایی القای ایمنی آنتی‌بادی و سلول T توسط سنتز آنتی‌ژن درون‌زا، نقش سیستم‌های تحویل و اصلاح نوکلئوزید، و تفاوت‌های عملی بین دو روش اسید نوکلئیک را پوشش می‌دهد. این یک مرجع روش‌شناختی است و توصیه‌هایی در مورد برنامه‌ریزی یا واجد شرایط بودن ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چگونه واکسن‌های mRNA و DNA به سلول‌های میزبان دستور می‌دهند تا آنتی‌ژن بسازند؟
• چرا تولید آنتی‌ژن درون‌زا هم پاسخ‌های آنتی‌بادی و هم پاسخ‌های سلول T سیتوتوکسیک را تحریک می‌کند؟
• نانوذرات لیپیدی و اصلاح نوکلئوزید چه نقش‌هایی ایفا می‌کنند و پلتفرم‌های mRNA و DNA چه تفاوت‌هایی دارند؟

Key concepts

• پلتفرم RNA پیام‌رسان (mRNA)
• پلتفرم DNA پلاسمید
• تحویل با نانوذرات لیپیدی
• mRNA اصلاح‌شده نوکلئوزیدی
• ترجمه آنتی‌ژن درون‌زا
• طراحی سریع مبتنی بر توالی
• الزامات زنجیره سرد برای mRNA

Mechanisms

واکسن کد ژنتیکی آنتی‌ژن را به سلول‌های میزبان می‌رساند: mRNA مستقیماً در سیتوپلاسم ترجمه می‌شود، در حالی که DNA پلاسمید باید به هسته برسد تا قبل از ترجمه رونویسی شود. سپس سلول آنتی‌ژن را تولید کرده و آن را از طریق هر دو مسیر اصلی سازگاری بافتی پردازش می‌کند، که پاسخ‌های آنتی‌بادی و سلول‌های T سیتوتوکسیک را تحریک می‌کند. برای mRNA، دو پیشرفت محوری بودند — کپسوله‌سازی در نانوذرات لیپیدی برای تحویل و جذب پایدار، و اصلاح شیمیایی نوکلئوزیدها برای کاهش فعال‌سازی بیش از حد ایمنی ذاتی و افزایش تولید پروتئین، همانطور که توسط پاردی و همکارانش توضیح داده شده است. واکسن‌های DNA، که توسط کوتزلر و واینر بررسی شده‌اند، پایدار و ساخت آن‌ها ساده است اما از نظر تاریخی در انسان‌ها کمتر ایمنی‌زا بوده‌اند و اغلب به کمک‌های تحویل نیاز دارند. از آنجا که آنتی‌ژن به جای تأمین شدن، کدگذاری می‌شود، یک واکسن اسید نوکلئیک می‌تواند مستقیماً از توالی یک پاتوژن طراحی شود، که امکان توسعه سریع را فراهم می‌کند، همانطور که توسط واکسن‌های COVID-19 BNT162b2 و mRNA-1273 نشان داده شد.

Clinical relevance

واکسن‌های اسید نوکلئیک، به ویژه mRNA، یک پلتفرم با قابلیت طراحی سریع ایجاد کردند که ایمنی هومورال و سلولی قوی را القا می‌کند و در مقیاس وسیع در طول همه‌گیری COVID-19 تأیید شد. درک این پلتفرم توضیح می‌دهد که چرا چنین واکسن‌هایی می‌توانند به سرعت از داده‌های توالی توسعه یابند و چرا محصولات mRNA الزامات ذخیره‌سازی خاصی دارند. این مدخل علم این پلتفرم را توصیف می‌کند و منبعی برای توصیه‌های واکسیناسیون فردی نیست.

Epidemiology

واکسن‌های mRNA در طول همه‌گیری COVID-19 مجوز گرفتند و به صدها میلیون نفر تزریق شدند، با آزمایش‌های تصادفی بزرگ (پولاک و همکاران؛ بادن و همکاران) که کارایی بالا را نشان دادند؛ واکسن‌های DNA در محیط‌های دامپزشکی مجوز گرفته‌اند و در حال توسعه بالینی انسانی هستند.

History

این ایده که اسید نوکلئیک تزریق شده می‌تواند بیان آنتی‌ژن درون‌تنی را هدایت کند، به اوایل دهه ۱۹۹۰ و نمایش‌های بیان پروتئین از mRNA و DNA تزریق شده بازمی‌گردد. واکسن‌های DNA در طول دهه ۲۰۰۰ پیشرفت کردند (بررسی شده توسط کوتزلر و واینر، ۲۰۰۸)، در حالی که mRNA برای مدت طولانی به دلیل ناپایداری و فعال‌سازی ایمنی ذاتی محدود بود تا اینکه اصلاح نوکلئوزید و تحویل نانوذرات لیپیدی آن را عملی کرد، نقطه عطفی که توسط پاردی و همکارانش در سال ۲۰۱۸ خلاصه شد و در واکسن‌های mRNA COVID-19 در سال ۲۰۲۰ محقق گشت.

Key figures

• Norbert Pardi
• Drew Weissman
• David B. Weiner
• Florian Krammer

Seminal works

• pardi-2018
• kutzler-2008
• polack-2020
• baden-2021

Frequently asked questions

واکسن‌های mRNA و DNA چه تفاوتی دارند؟

هر دو دستورالعمل‌های ژنتیکی برای یک آنتی‌ژن را منتقل می‌کنند، اما mRNA مستقیماً در سیتوپلاسم ترجمه می‌شود و معمولاً در نانوذرات لیپیدی تحویل داده می‌شود، در حالی که DNA باید ابتدا وارد هسته سلول شود تا رونویسی شود؛ DNA برای ذخیره‌سازی پایدارتر است اما از نظر تاریخی در انسان‌ها کمتر ایمنی‌زا بوده است.

چرا واکسن‌های mRNA COVID-19 توانستند به این سرعت توسعه یابند؟

از آنجا که واکسن تنها به توالی ژنتیکی آنتی‌ژن هدف نیاز دارد، mRNA می‌تواند به محض شناسایی توالی پاتوژن طراحی شود، بدون نیاز به کشت پاتوژن یا خالص‌سازی پروتئین — که امکان توسعه بسیار سریع را پس از حل مشکلات تحویل و پایداری فراهم آورد.