تنظیم گنادوتروپین و GnRH

تنظیم گنادوتروپین چگونگی کنترل ترشح گنادوتروپین‌ها، هورمون لوتئینیزه کننده (LH) و هورمون محرک فولیکول (FSH) توسط هیپوتالاموس را توصیف می‌کند. سیگنال کنترل‌کننده، هورمون آزادکننده گنادوتروپین (GnRH) است که یک دکاپپتید است و توسط نورون‌های هیپوتالاموسی به صورت پالس‌های مجزا آزاد می‌شود؛ فرکانس این پالس‌ها، و نه صرفاً حضور آن‌ها، الگوی خروجی گنادوتروپین را تعیین می‌کند.

Definition

تنظیم گنادوتروپین، کنترل هیپوتالاموسی-هیپوفیزی ترشح LH و FSH از طریق GnRH پالسی است که فرکانس پالس آن، که توسط سیگنال‌دهی بالادستی کیس‌پپتین و بازخورد استروئید گونادی تعدیل می‌شود، الگوی آزادسازی گنادوتروپین را تعیین می‌کند.

Scope

این موضوع شامل نورون‌های GnRH و ژنراتور پالس، وابستگی ترشح گنادوتروپین به GnRH پالسی به جای GnRH پیوسته، رمزگشایی افتراقی فرکانس پالس به LH در مقابل FSH، ورودی کیس‌پپتین که نورون‌های GnRH را تحریک می‌کند، و بازخورد استروئیدی به سیستم می‌شود. این یک موضوع مرجع فیزیولوژی است و راهنمایی بالینی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چرا GnRH باید به صورت پالس برای حفظ ترشح گنادوتروپین تحویل داده شود؟
• چگونه فرکانس پالس GnRH به طور متفاوتی LH و FSH را تنظیم می‌کند؟
• چه سیگنال‌های بالادستی ژنراتور پالس GnRH را تحریک می‌کنند؟
• چگونه استروئیدهای گونادی برای تعدیل GnRH و خروجی گنادوتروپین بازخورد می‌دهند؟

Key concepts

• دکاپپتید GnRH
• ژنراتور پالس GnRH
• گردش پورتال هیپوفیزی
• رمزگذاری فرکانس پالس LH در مقابل FSH
• سیگنال‌دهی کیس‌پپتین / KISS1R (GPR54)
• حساسیت‌زدایی گنادوتروپ
• بازخورد استروئیدی بر نورون‌های GnRH

Key theories

نیاز به GnRH پالسی

تحویل متناوب GnRH ترشح گنادوتروپین را حفظ می‌کند در حالی که تحویل مداوم گنادوتروپ را حساسیت‌زدایی کرده و LH و FSH را سرکوب می‌کند؛ بنابراین هیپوفیز فرکانس پالس‌های GnRH را به عنوان سیگنال عملیاتی می‌خواند.

کیس‌پپتین به عنوان دروازه‌بان ترشح GnRH

سیگنال‌دهی کیس‌پپتین از طریق گیرنده خود (GPR54/KISS1R) برای فعال کردن نورون‌های GnRH ضروری است؛ جهش‌های از دست دادن عملکرد باعث شکست ترشح گنادوتروپین در بلوغ می‌شوند، که نورون‌های کیس‌پپتین را در بالادست ژنراتور پالس GnRH قرار می‌دهد.

Mechanisms

نورون‌های GnRH هیپوتالاموسی، GnRH را به صورت فوران‌های اپیزودیک به عروق پورتال هیپوفیزی آزاد می‌کنند و گنادوتروپ‌های هیپوفیز را در معرض تحریک متناوب قرار می‌دهند. آزمایش‌های پستانداران Knobil نشان داد که این پالسی بودن ضروری است: GnRH متناوب، ترشح LH و FSH را بازیابی و حفظ می‌کند، در حالی که تزریق مداوم آن را از طریق حساسیت‌زدایی گیرنده سرکوب می‌کند (Belchetz و همکاران، 1978؛ Knobil، 1980). فرکانس پالس خود اطلاعاتی را منتقل می‌کند، به طوری که پالس‌های سریع‌تر به نفع LH و پالس‌های کندتر به نفع FSH هستند. نورون‌های GnRH به تنهایی عمل نمی‌کنند؛ نورون‌های کیس‌پپتین که از طریق KISS1R (GPR54) سیگنال می‌دهند، یک محرک تحریکی اصلی را فراهم می‌کنند، و انسان‌هایی که دارای جهش‌های غیرفعال‌کننده GPR54 هستند، قادر به ترشح گنادوتروپین لازم برای بلوغ نیستند (Seminara و همکاران، 2003؛ Herbison، 2016). استروئیدهای گونادی به این شبکه بازخورد می‌دهند تا فرکانس و دامنه پالس را تنظیم کنند.

Clinical relevance

درک کنترل پالسی GnRH، در سطح فیزیولوژی، توضیح می‌دهد که چرا GnRH که به صورت مداوم در مقابل پالسی داده می‌شود، اثرات متضادی بر محور تولید مثل دارد، و چرا اختلال در سیگنال‌دهی کیس‌پپتین بلوغ را مختل می‌کند. این یک مطلب مرجع در مورد مکانیسم است؛ تجویزی نیست و به دوز یا مدیریت فردی نمی‌پردازد.

History

GnRH در اوایل دهه 1970 جداسازی و توالی‌یابی شد. سپس Knobil و همکاران نشان دادند که سیگنال هیپوتالاموسی که هیپوفیز را تحریک می‌کند، پالسی است، یافته‌ای که نورواندوکرینولوژی تولید مثل را حول ژنراتور پالس GnRH بازتعریف کرد (Belchetz و همکاران، 1978؛ Knobil، 1980). کشف در سال 2003 مبنی بر اینکه جهش‌ها در GPR54 بلوغ را مختل می‌کنند، سیگنال‌دهی کیس‌پپتین را به عنوان یک تنظیم‌کننده بالادستی ضروری نورون‌های GnRH شناسایی کرد (Seminara و همکاران، 2003)، و کارهای بعدی کیس‌پپتین را در مدل‌های تولید پالس ادغام کردند (Herbison، 2016).

Debates

مبنای سلولی ژنراتور پالس GnRH چیست؟

اینکه آیا خروجی ریتمیک GnRH به طور ذاتی در نورون‌های GnRH ایجاد می‌شود یا توسط شبکه‌های نورونی کیس‌پپتین (KNDy) بالادستی تحمیل می‌شود، یک سوال فعال باقی مانده است، با شواهدی که به طور فزاینده‌ای نقش مهمی را برای جمعیت‌های نورون کیس‌پپتین نشان می‌دهند.

Key figures

• Ernst Knobil
• Allan Herbison
• Stephanie Seminara
• Andrew Schally
• Roger Guillemin

Seminal works

• belchetz-1978
• knobil-1980
• seminara-2003

Frequently asked questions

چرا GnRH مداوم به جای تحریک، گنادوتروپین‌ها را سرکوب می‌کند؟

GnRH مداوم گنادوتروپ هیپوفیز را حساسیت‌زدایی می‌کند، بنابراین ترشح LH و FSH کاهش می‌یابد؛ تنها GnRH متناوب و پالسی خروجی طبیعی گنادوتروپین را حفظ می‌کند.

چگونه فرکانس پالس GnRH بر LH و FSH به طور متفاوتی تأثیر می‌گذارد؟

فرکانس‌های پالس سریع‌تر GnRH تمایل به ترشح LH دارند در حالی که فرکانس‌های کندتر به نفع FSH هستند، بنابراین گنادوتروپ فرکانس پالس را رمزگشایی می‌کند تا خروجی نسبی دو گنادوتروپین را تنظیم کند.